依鲁替尼/伊布替尼是与BTK的C481结构域共价且不可逆地结合

　　靶向一代BTK抑制剂耐受机制的药物研发思路最近成为生物科技公司讨论的热点，Arqule公司更是在上周宣布其相关研究取得重大成功。作为首款BTK（Bruton酪氨酸激酶）抑制剂药物，依鲁替尼（中国获批通用名为伊布替尼）于2013年获批上市。如今，和癌症靶向疗法的研发趋势相似，越来越多的追随者开始把目标转向治疗携带可导致对依鲁替尼耐受的BTK突变的患者。

　　该突变称为C481S，可引起BTK激酶结构域的构象变化，从而阻止依鲁替尼与其靶标结合。上周，Arqule声称公司的BTK抑制剂在一位C481S突变阳性受试者治疗中取得了重大成功；随后，Sunesis，Lilly，Aptose和CarnaBiosciences也纷纷宣布了C481S研究相关消息，从而引发了此轮讨论热点。

　　这些下一代抑制剂的共同之处在于，它们都是以非共价的方式可逆地与BTK结合。而仅有的两款获批的BTK抑制剂依鲁替尼和Calquence，则都是与BTK的C481结构域共价且不可逆地结合。截至目前，依鲁替尼获批的适应症一共有七种，包括套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、小淋巴细胞性淋巴瘤、慢性移植物抗宿主病。

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