来那度胺具有免疫调节和直接肿瘤杀伤的双重作用机制

　　多发性骨髓瘤治疗药物来那度胺不仅具有免疫调节的作用，还具有直接肿瘤杀伤作用。近年来，关于来那度胺的免疫调节机制已经比较明确，研究表明，来那度胺可特异性增强CRBN对IKZF 1和IKZF 3的泛素化水平， 两者皆为Ikaros家族成员，该家族包括IKZF 1-5，它们在淋巴细胞增殖和发育过程中起重要的调节作用，它们作为重要的转录因子，一方面可以促进肿瘤细胞增殖，另一方面可以抑制T细胞和NK细胞的功能。来那度胺通过跟CRBN结合可促进IKZF 1和IKZF 3，尤其是IKZF3的降解，从而解除对T细胞功能的抑制。以上为来那度胺主要的免疫调节作用机制，为临床上更好地利用来那度胺奠定了理论和实验的基础。

　　来那度胺可通过激活肿瘤抑制基因和Caspases诱导肿瘤细胞周期阻滞和凋亡。首先，来那度胺对癌基因具有抑制作用，例如C-Myc原癌基因、IRF4（干扰素调节因子4），它们在MM的发生和晚期进展中有重要作用。第二，来那度胺可以活化一些肿瘤抑制基因，尤其是细胞周期蛋白P21、P27。第三，来那度胺可抑制细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）。

　　综上所述，来那度胺一方面活化某些周期蛋白，另一方面抑制CDK，从而产生细胞周期阻滞的作用。另一方面，来那度胺具有诱导细胞凋亡的作用。它可以活化细胞凋亡通路上的Caspase8、Caspase9，从而使Caspase3启动下游的细胞凋亡机制。最后，来那度胺还可以间接通过抑制血管生成、阻断肿瘤细胞与基质细胞的相互作用，来抑制肿瘤的增殖和生长，从而实现抗肿瘤效应。

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