伊布替尼(Ibrutinib)导致曲霉感染的作用机制是怎样的？

　　目前，伊布替尼(Ibrutinib)针对复发/难治淋巴瘤的治疗方案覆盖了各种B细胞肿瘤，如弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡淋巴瘤等等。其对中枢也有良好的穿透性，也适用于原发中枢神经系统淋巴瘤的治疗，同时由于是口服制剂，也被推荐用于许多B细胞肿瘤缓解后的维持治疗。但伊布替尼这样的强效抗癌药难免会为患者带来一些副作用，比如腹泻、出血、引发心脏疾病和感染等。

　　其中发生率最高的曲霉感染发生在伊布替尼治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤中，英国伦敦帝国理工学院教授团队发现：在正常生理条件下，人体感染曲霉菌后，会通过巨噬细胞炎症反应清除曲霉感染，在此过程中BTK信号通路的激活起了非常关键的作用。18例原发中枢神经系统淋巴瘤患者，应用伊布替尼单药及联合DA-TEDDi-R化疗，单药有效率为94%，可观察到肿瘤明显缩小，联合化疗完全缓解率达到86%。但是这部分患者，曲霉感染的发生率高达39%，其原因可能是同时联合糖皮质激素相关。

　　进一步的研究显示，伊布替尼作为BTK信号通路抑制剂，可以抑制曲霉菌感染后巨噬细胞的激活，抑制NFAT和NF-κB核转运，从而阻碍中性粒细胞召募。此外，人单核细胞源性巨噬细胞(hMDM)和肺泡巨噬细胞不能产生肿瘤坏死因子-α，半乳甘露聚糖的产生也同时受抑。这些因素导致了曲霉感染不易清除。这项研究不仅揭示了伊布替尼和真菌易感性的机制，同时提示伊布替尼与肿瘤微环境之间存在复杂关系。

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