关于依西美坦(Exemestane)的毒性研究

　　急性毒性：依西美坦口服的急性毒性很低 ：小鼠LD50约为3000 mg/kg，大鼠则大于5000 mg/kg。而剂量增加至1000 mg/kg时，狗仍能很好耐受。慢性毒性：在大鼠和狗的多剂量给药毒性研究中，给药期1年的无毒性作用剂量为大鼠50 mg/kg/天和狗30 mg/kg/天。主要作用靶器官是大鼠和狗的肝脏以及大鼠的肾脏，狗仅在最高剂量（750 mg/kg/天）时有中枢神经系统刺激的体征。在不同物种和雌雄两性的动物试验中，依西美坦均对生殖器官及其附件产生与其药理活性有关的影响。

　　致突变性：依西美坦在细菌（Ames试验）、V79中国仓鼠细胞、大鼠肝细胞或小鼠微核试验中无基因毒性。虽然体外测试中，淋巴细胞中依西美坦有致畸变，但它在两项体内试验中无致畸变。生殖毒性：在大鼠，依西美坦剂量大于4 mg/kg/天时引起胎盘肥大、难产和妊娠延长，这些剂量还引起胚胎吸收增加、成活胎仔数减少、胎仔重量减轻和骨化延迟。依西美坦对兔无致畸性。致癌性：鉴于治疗适应症，对依西美坦未作致癌性研究。

　　生殖毒性：雌性大鼠从交配前15天至怀孕期结束皮下注射依西美坦0.01、0,03或0.1mg/kg/日（AUC为人静脉注射4mg时的0.07、0.2 和1.2倍），高剂量组动物出现排卵抑制和受孕率下降。中剂量和高剂量组动物均出现胚胎植入前丢失增加、植入胚胎数及活胎数减少，新生鼠的存活率下降。所有剂量组母鼠均出现难产及围产期死亡率增加。母鼠死亡的原因可能与药物抑制骨钙动员，导致围产期低血钙有关，这可能是双膦酸类药物共有的作用。雌性大鼠怀孕期间皮下注射依西美坦0.1、0.2活0.4mg/kg/日，中、高剂量组动物出现胚胎植入前或植入后丢失增加、活胎数减少、胎仔骨骼、内脏和外观畸形。高剂量组动物胎仔的骨骼畸形表现为未骨化和骨化不全，骨骼增厚、弯曲或缩短等。高剂量组还可见晶状体缩小、小脑发育不全、肝小叶缩小或缺失、肺叶变形、血管扩张、腭裂、水肿等毒性反应。低剂量组动物胎仔也出现骨骼畸形。

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