他莫昔芬/诺瓦得士的疗效与CYP2D6基因多态性的关系

　　选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬（诺瓦得士），是乳腺癌内分泌治疗应用最为广泛的药物，现已在临床上使用超过35年，他莫昔芬用于早期激素受体阳性（HR+）乳腺癌术后的辅助治疗，显著降低了患者的复发和死亡风险。我们知道，他莫昔芬本身的抗雌激素活性较弱，在体内代谢过程中，他莫昔芬依靠CYP2D6代谢为抗雌激素活性更强的Endoxifen。

　　CYP2D6是细胞色素P450的一种同工酶，代谢许多临床常用的抗肿瘤药物。CYP2D6基因可发生等位基因的多种变异，这些变异使CYP2D6基因呈现出多态性，并决定其代谢表型的多态性，使酶的活性表现为缺失，降低，正常，或是增加等几种类型。以他莫昔芬为例，他莫昔芬本身与ER的亲和力较低，在人体内，他莫昔芬经CYP2D6代谢产生的4-羟基他莫昔芬。　　

　　与他莫昔芬相比，它与ER的亲和力提高了100倍；Endoxifen是他莫昔芬代谢的主要活性物质，有类似4-羟基他莫昔芬的作用，能抑制激素依赖的乳腺癌细胞扩增。很多研究已经证实，CYP2D6基因的多态性可以影响TAM的代谢，从而导致携带不同基因型的乳腺癌患者对他莫昔芬的反应性不同，进而影响患者的预后。　　

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