针对印度格列卫/伊马替尼耐药的治疗策略

　　目前针对印度格列卫（伊马替尼）耐药的治疗策略，除了第二代激酶抑制剂和血细胞移植，还有靶向BCR-ABL依赖的信号转导途径和刺激对抗疾病的免疫应答。这几种策略联合应用于慢粒患者也许能提高治愈率。在BCR-ABL 的众多下游信号途径中，能作为靶点的包括JAK/STAT、PI3K/Akt 和Ras/Raf/MEK/ERK。比如Lonafarnib，已经证实能成功地抑制野生型BCR-ABL下游Ras 信号途径以及T315I 突变细胞系。

　　还有BMS-214662，被证实在只有少量正常造血干细胞情况下能有效诱导CML 原始祖细胞的凋亡，并且能对抗表达T315I 突变的白血病细胞。在众多PI3K/AKT 信号抑制剂中，雷怕霉素和它的衍生物，RAD001，已被证实能提高伊马替尼对BCR-ABL 过度表达的细胞和伊马替尼耐药细胞的抑制效应。JAK-STAT 也是一条BCR-ABL 的下游信号途径，已有研究表明在伊马替尼治疗的基础上加用MPA（一种次黄苷酸脱氢酶抑制剂） 能减少Stat5 和Lyn的磷酸化，继而使表达BCR-ABL的细胞凋亡。　　

　　目前，对伊马替尼耐药的CML治疗方法包括：达沙替尼、高剂量伊马替尼、异基因造血干细胞移植和干扰素等，达沙替尼等第二代ABL 激酶抑制剂的联合应用可抑制耐药BCR-ABL 激酶结构域突变体的出现。但值得一提的是，第二代ABL 激酶抑制剂有一个显著的弱点，即BCR-ABL/T315I 突变对达沙替尼和尼罗替尼具有高度耐药性。　　

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