普纳替尼(Iclusig)治疗过程中的血管闭塞性事件发生率高

　　普纳替尼(Iclusig)是一种三代TKI，初始检测其挽救对前线药物耐药患者的疗效，对ABL的Thr315Ile突变患者尤其有效，而且抗其它激酶，比如FLT3，FGFR，KIT，PDGFR，VEGFR和SRC。在大型PACE试验中，普纳替尼治疗多重耐药慢性粒细胞白血病和Ph+急性淋巴细胞白血病有效，慢性期疾病的主要终点——主要细胞遗传学缓解发生于60%的患者，其中80%达到长期持久缓解。然而，随着进一步的了解，研究人员发现普纳替尼的血管闭塞性事件发生率高——22%的患者发生动脉血栓事件（12%心血管，8%脑血管，8%外周血管），剂量调整发生率为12.7%，随着时间增加相对较稳定。

　　这一研究结果表明，普纳替尼作为一线疗法可导致更深更快的分子缓解，但是从长远来看，大部分患者可能中止治疗。普纳替尼用于新诊断慢性粒细胞白血病患者之前需要额外信息。首先，建议初始剂量为45 mg/天，以确保与心血管闭塞性事件直线相关的高效：体外数据表明，抑制BCR-ABL突变，40 nmol/L浓度是必要的。血浆浓度高于40 nmol/L，可以达到30 mg的剂量，15 mg对于抑制大多数突变是有效的，除了Glu255Val和Thr315Ile。

　　这些数据为一线疗法的初始剂量降至30 mg，或降低反应患者的血管风险提供了基本原理。PACE试验的修订案允许发生主要细胞遗传学缓解的慢性期患者降低剂量至15 mg，或未达到主要终点的患者降低剂量至30 mg：大多数患者维持缓解，心血管事件发生率较低，但是数据有限，不足以得出最终建议。PACE试验中患有心血管不良反应的大多数患者，由于潜在并存病，平均年龄高（>65岁），共存代谢失调比如糖尿病和血脂异常而已知进展事件风险。因此，除了先前发生过心肌梗塞，中风和严重外周动脉疾病的患者，基线时评估心血管风险是很重要的，而且应严格监测和管理随访高血压和代谢失调。激酶靶点可能导致未能辨别的脱靶严重事件，但是，一些持续研究旨在鉴定可能有助于内皮细胞增殖，迁移和炎症的潜在作用机制。

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