肺癌药物卡博替尼(Cometriq)的潜在耐药机制

　　ET阻断剂卡博替尼（Cometriq）对RET重排的肺癌患者具有良好疗效，此前一项2期临床研究，其中卡博替尼的总有效率为38%，这表明有一部分肿瘤存在原发耐药。而且，起始有效的患者最终不可避免地会产生继发耐药。目前我们对卡博替尼耐药的分子机制知之甚少。

　　在一个包含3842例患者的独立研究中，第二代测序技术检测发现，约20%的肿瘤患者同时存在MDM2扩增和RET基因融合（P<0.01）。一例TRIM33-RET融合基因阳性的患者在接受卡博替尼治疗后出现进展，并发生获得性MDM2扩增。我们利用该患者建立起一个肿瘤细胞系和移植瘤模型。MDM2抑制剂可以抑制该细胞系的生长，增加p53依赖的基因表达，还可以通过p53和PUMA依赖的途径激活caspase3/7。

　　在抑制肿瘤生长方面，联合应用卡博替尼（Cometriq）和AMG232要比单用其中任何一种药物更有效。CCDC6-RET转导的表达于NIH-3T3细胞的异位MDM2可以减低肿瘤对卡博替尼的敏感度。结论：MDM2扩增可能是卡博替尼原发或继发耐药的潜在机制。MDM2抑制剂有可能成为临床靶向治疗的可行方案。

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