依鲁替尼抗击白血病细胞的作用机制

　　依鲁替尼先后于2013年11月13日和2014年2月12日被美国FDA批准为慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗药物。依鲁替尼是BTK（布鲁顿氏酪氨酸激酶）抑制剂，可与BTK活性位点上的半胱氨酸残基（Cys-481）选择性地共价结合，不可逆地抑制BTK的活性，进而抑制BCR信号通路的激活，有效阻止肿瘤从B细胞迁移至适宜肿瘤生长的淋巴组织，减少B 细胞恶性增殖并诱导细胞的凋亡，从而发挥治疗CLL和MCL的作用。

　　那么伊鲁替尼如何影响CLL微环境，抗击白血病细胞的呢？骨髓、淋巴结中CLL 细胞表现出BCR活化信号转录、NF-kB信号传导，增殖和活化等特征；但是在外周血中CLL细胞处于相对静止状态，且细胞凋亡速度较快。相较于正常B细胞，恶性B细胞——CLL细胞表现出强大的召集、选择免疫细胞成为“炎性营养物”供应者的能力，以加速CLL细胞增殖。这里包括分泌那些召集（如CCL3/4）、诱导（如HMGB1）源自单核细胞CD68+NLC分化的因子。这一细胞群不仅可延长CLL细胞寿命和提高化学抗性，而且还可通过分泌CXCL12、CXCL13趋化因子诱导CLL趋化和激活。而依鲁替尼可致使部分CLL细胞凋亡；抑制BTK及其他相关激酶，尤其是TEC家族，如：T细胞表达的ITK，同时可抑制T细胞活化诱导因子分泌；参与抗肿瘤因子Th1的有效极化。

　　在一项II期研究中，研究人员使用依鲁替尼单药治疗80名先前接过受轻微治疗和疾病复发的CLL患者，他们年龄均≥65岁或存在TP53畸变。研究结果表明，依鲁替尼这类BTK抑制剂不仅可影响细胞内通道，而且可重构支撑CLL细胞微环境的通路。

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