CAR-T细胞疗法引起的细胞因子释放综合征严重吗？

　　细胞因子释放综合征（CRS），也称“细胞因子风暴”。第一代 CART细胞问世时，由于缺乏共刺激因子，T细胞增殖不足，细胞因子产生过少，缺乏抗肿瘤反应。于是，科学家将CAR（嵌合抗原受体）进行了改造，将传递第信号的CD28或41BB分子的活性域整合到CAR中，在抗肿瘤的同时完成自身扩增，增加体内存活时间。但是这种CART细胞输注是把双刃剑，改造后的增殖过度可引起致命性CRS。

　　CRS是免疫激活导致的炎性细胞因子的释放，其发生机制为静脉滴注 CART 后患者 T、B淋巴细胞，自然杀伤（NK）/T 细胞和单核/巨噬细胞释放大量炎症介质，如细胞因子、趋化因子，这些炎症介质引起的炎性反应致组织损伤，甚至引起死亡。患者临床表现可发生高热、乏力、疲劳、肌痛、恶心、厌食、心动过速、低血压、毛细血管渗漏、心功能不全、肾损害、肝衰竭、弥漫性血管内凝血等症状。引发CRS的直接因素是超生理水平的炎性细胞因子。现在，有学者根据之前处理T细胞治疗相关CRS的经验，提出了一套用于对CRS严重程度进行分级的 5 级系统，并根据相应级别提供了各自的治疗选择，以使患者致命危险并发症的风险最小化，同时最大化 CART治疗效果。

　　目前，关于细胞因子风暴造成的不良反应，解决方案主要有：使用糖皮质激素来药物（如甲泼尼龙）；使用靶向阻断上调胞因子信号转导通路的药物（如托珠单抗）；引入自杀基因，其基因产物会在无其他活性药物作用时表现出细胞毒性致表达该基因的CAR-T细胞被选择性清除，避免CAR-T细胞潜在的毒性反应等等。目前，相关自杀基因已在研究中。

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