Src/Abl抑制剂施达赛(Dasatinib)的作用机制和治疗效果

　　施达赛（Dasatinib）是一种Src/Abl抑制剂，对生型Abl和Src激酶均有抑制作用，IC50分别为0.6 nM和0.8 nM。作用靶点： Abl Src c-Kit (D816V) c-Kit (wt)；IC50： 0.6 nM 0.8 nM 37nM 79 nM。在抑制表达野生型Bcr-Abl或全部Bcr-Abl突变型（除了T315I）的Ba/F3增殖时，Dasatinib效果比Imatinib高很多。与Imatinib相比，Dasatinib呈2倍指数增长效力(约325倍)。Dasatinib有效抑制野生型Abl 激酶和全部突变型（除了T315I）。

　　Dasatinib 直接靶向作用于野生型和突变型Abl激酶域，且抑制自磷酸化和底物磷酸化，这种作用存在浓度依赖性。Dasatinib作用于表达野生型 Bcr-Abl的细胞时，效果比Imatinib高325倍多。TgE骨髓细胞菌落百分数从未处理孔的100% 降低到Dasatinib处理孔的4.12%。 有 Dasatinib存在时, WT 和TgE骨髓细胞形成的菌落百分数明显不同。LMP2A的表达可促进 B 淋巴细胞存活和增殖，而Dasatinib通过靶向作用于Lyn 和/或c-Abl 激酶可抑制以上存活和增殖。 Dasatinib 处理一系列甲状腺癌细胞，抑制Src信号, 降低生长速度,使细胞周期停滞，且诱导凋亡。使用剂量不断增加的 Dasatinib (0.019 μM 到 1.25 μM) 处理C643, TPC1, BCPAP, 和 SW1736 细胞3天，抑制50%细胞生长，然而抑制K1细胞系生长则需更高浓度Dasatinib。使用10 nM 或50 nM Dasatinib 处理BCPAP，SW1736 和 K1 细胞，导致G1期细胞提高9-22%，而S期细胞百分数则降低7-18%。　　

　　施达赛（Dasatinib）作用于LMP2A/MYC 双转基因小鼠，可逆转脾肿大。施达赛作用于TgE小鼠 抑制表达LMP2A 的骨髓B 细胞形成的菌落，且使脾脏变小。使用施达赛处理Tg6/λ-MYC 小鼠，与对照组相比，脾脏质量明显降低。施达赛作用于LMP2A/MYC 双转基因小鼠，抑制淋巴结肿大。施达赛作用于嫁接LMP2A/MYC双转基因小鼠肿瘤细胞的Rag1KO小鼠，可逆转脾肿大。施达赛作用于表达LMP2A的B 淋巴细胞瘤，抑制Lyn磷酸化。　　

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