当前CAR-T细胞疗法治疗实体瘤面临着哪些难题？

　　区别于实体肿瘤，血液肿瘤中癌细胞是游走于血液中的，而实体瘤就不同。所以目前CAR-T细胞疗法只能用于血液肿瘤的治疗，还并没有一款CAR-T疗法上市可以用于实体瘤。CAR-T细胞治疗实体瘤存在一定的难度，癌组织外围的纤维细胞能够阻止T细胞，肿瘤微环境不适合CAR-T疗法发挥作用等等，这都是目前CAR-T疗法用于实体瘤治疗所面临的问题。

　　科学家们已经发现了一个关键蛋白，名为Runx3，可驱动T细胞离开淋巴组织，聚集在肿瘤组织中。在小鼠中提高该基因表达，可显著增强CAR-T在实体瘤中聚集。此外，PD-1/PD-L1单抗与CAR-T联用也可帮助改善癌组织的免疫抑制环境。2018年3月5日Nature发文，一日本团队将IL-17和CCL-19转入CAR-T制备出“超级CAR-T细胞”，进一步改善肿瘤中免疫细胞浸润和CAR-T细胞存活的情况。

　　尽管CAR-T细胞疗法捷报频传，但其副作用现阶段还是很大的，对血液瘤和实体瘤都是如此。T细胞发挥作用天生是特异性与非特异性并存的。血液瘤中细胞因子风暴和神经毒性是CAR-T的两大副作用，严重均可致死。特别是神经毒性，机制知之甚少。实体瘤中靶向肾癌细胞CAIX的一代CAR T在I期临床数例患者遭遇了肝毒性，靶向结肠癌患者ERBB2/HER2的CAR-T使一位患者出现严重呼吸窘迫综合症，并最终死亡。要让CAR-T更上一层楼，安全性的提升是决定性的。这对血液瘤和实体瘤的治疗是共通的。

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