拉帕提尼/二对甲苯磺酸间断给药能显著增强安全性

　　因为功能相关的HER2-HER3靶点上固有的信号缓冲能力，所以针对HER2扩增型乳腺癌的治疗方案至今仍具挑战。调整拉帕替尼（二对甲苯磺酸）能使HER2-HER3信号失活，从而导致HER2激酶完全失活。在小鼠模型中，上述药物剂量的连续给药是不能耐受的，但对小鼠间断给药是可耐受和有显著有效的。实验中，研究者进行了一项在HER2过表达的晚期乳腺癌女性患者中剂量递增的I期研究。

　　拉帕替尼（二对甲苯磺酸）每周期的第1至5天给药，14天重复。对血浆拉帕替尼水平进行监测，剂量递增采用“3+3”的设计。结果显示，有40例患者评估了毒性，其中34例出现了可评价的剂量限制性毒性（DLT）。拉帕替尼剂量提高到每天7000mg，每日分2次给药没有出现剂量限制性毒性，而血浆拉帕替尼在这个剂量范围内趋于稳定。其他能增加拉帕替尼暴露的方法包括食物影响、CYP3A4抑制作用和剂量分割。　　

　　尽管拉帕替尼（二对甲苯磺酸）生物利用率变化很大，但在这些因素中仅有酮康唑能增加拉帕替尼暴露。研究中没有出现不能耐受的暴露水平，有8例患者（20%）出现了3度腹泻，6例患者出现反应，而且显著有效的3例患者的拉帕替尼浓度接近1000ng/ml。从本研究结果来看，拉帕替尼药物暴露是安全的，而且通过间断给药能显著增强安全性，但达到了目前阻碍治疗假说临床转化的上限。初步疗效数据表明接近小鼠模型中的药物暴露量能引起显著的肿瘤反应。　　

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