CAR-T细胞疗法引发细胞因子风暴的主要原因是什么

　　今年5月，《Nature Medicine》（影响因子29.886）上就接连发表了两篇重磅研究为我们揭示了 CRS的发生机制。在此之前我们一直以为CRS的产生由于大量的CAR-T细胞回输所导致的。然而这两篇最新的研究告诉我们，导致细胞因子风暴的其实是人体内的巨噬细胞，在同样有CAR-T细胞的情况下，当肿瘤附近有巨噬细胞存在的时候，发生CRS的概率大大增加；当我们抑制巨噬细胞活性的时候，则极大的降低了CRS发生的概率。而使用IL-1阻滞剂则可以有效抑制巨噬细胞的活性，从而降低CRS的发生率和由此引发的死亡率。

　　时隔一个月，6月13日，同样是《Nature》的子刊——《Nature Reviews Immunology》（影响因子：39.932）再次刊登了关于这两篇研究的相关评述，并评价其为“Calming the cytokine storm”（平静的细胞因子风暴），由于这两项研究的出现，这场风暴终究过去。那就让我们来看看究竟都说了些什么呢？

　　一般来说，与CAR-T疗法相关的CRS通常在T细胞注射后的头几天就出现，并表现为血清细胞因子水平升高、发热、低血压甚至死亡。除此之外，与CAR-T有关另一种副作用，同样致命的神经毒性也会几周后相应发生。以往的研究普遍认为CRS的严重程度与患者的高肿瘤负荷和回输T细胞在患者体内的峰值有关。

　　Norelli等人的研究利用了人源化小鼠模型模拟了CAR-T细胞诱导CRS和神经毒性的过程。当靶向CD19或CD44的特异性T细胞回输至人源化小鼠时，T细胞会随着带有CD19的B细胞或CD44的单核细胞的反应而扩张，并导致B细胞和单核细胞的长期损耗。这就CAR-T输注至人体内的一般过程。而在这种情况下经受CAR-T治疗的人源化小鼠也相继出现了与CRS类似的剧烈的全省炎症综合征：严重的体重减轻、高烧和血清中促炎细胞因子的升高，如IL-6和肿瘤坏死因子。

　　Norelli等人进一步的分析发现，体内的单核细胞是CAR-T相关的CRS的主要驱动因子，CRS的严重程度和神经毒性与单核细胞数量有关，单核细胞的减少完全降低了CRS的发病率和死亡率。而经RNA序列鉴定表明单核细胞作为炎性细胞因子的主要来源包括IL-1和IL-6。更重要的是，研究人员发现用IL-1受体拮抗剂anakinra或IL-6受体特异性抗体tocilizumab阻断这些细胞因子，可以在不影响CAR T细胞扩增和疗效的情况下阻止CRS。

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