关于奥沙利铂(Oxaliplatin)治疗肝癌的耐药机制研究进展的综述(下)

　　3.HCC干细胞性增强导致耐药。肿瘤干细胞（CSCs）是指极小一群存在于肿瘤组织中既表现出干细胞的特性又有肿瘤细胞特点，具有自我更新、自我无限增殖能力的细胞，是肿瘤耐药、复发和转移的根源。不同CSCs 具有不同特征的表面标志物，在HCC中，常有CD90、OV6、CD13、CD44、EpCAM等 。CSCs可以通过多种机制抵抗化疗，内在机制包括促进药物 外排相关蛋白表达增加、DNA损伤修复机制增强、细胞周期动力学改变等； 外在机制包括缺氧、上皮间质转化（EMT）、新生血管异常等导致的肿瘤微环境因素变化。奥沙利铂治疗HCC产生耐药与干细胞本身能抵抗化疗导致耐药有关。

　　4.参与细胞凋亡及增殖的蛋白或基因异常表达。1.DYRK2下调：DYRK2是进化保守的双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶（DYRK2）家族的成员。研究表明，DYRK2参与细胞周期进程和细胞凋亡，与肿瘤发生、发展密切相关。DYRK2可通过修饰p53、c-Jun／c-Myc和Snail 抑制肿瘤生长。DYRK2 表达减少与肿瘤产生化疗耐药及预后不良有关 。2.长非编码RNA（lncRNA）上调：lncRNA通过影响局部染色质状态以及通过非染色质方式修饰基因表达的内源性非编码RNA，可以为DNA 甲基化沉积提供信号。在各种恶性肿瘤中，lncRNA的异常表达与肿瘤发生和发展密切相关，具有诊断和判断预后的价值。

　　3.HOXC8上调：HOXC8是参与多细胞生物形态发生的 同源异型盒（HOX）基因家族成员，位于染色体12 上。近年来研究发现，HOXC8在乳腺癌 、卵巢癌 、食管鳞状细胞 癌等多种肿瘤中表达升高，与肿瘤的生长、迁移和转移密 切相关。在 HCC 中证实了HOXC8与HCC 的相关性，并且发现其与奥沙利铂耐药有关。4.TRIM32上调：三重基序（TRIM）家族蛋白多数为E3泛素连接酶，均具有3个结构域：RING finger、B-box和卷曲螺旋区。几个TRIM家族蛋白在各种肿瘤的发生中发挥着重要作用， 如胶质母细胞瘤中的TRIM8、卵巢癌中的TRIM25和乳腺癌中的TRIM27。

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