色瑞替尼（Zykadia）药代动力学参数和剂量的确定

　　色瑞替尼的服药剂量是如何确定的？据鼠10%严重毒性发生率确认人体起始剂量50mg。在剂量爬坡研究中，起始剂量为50mg，21天为一个周期。推荐2期研究剂量为750mg。超过750mg胃肠道毒性如低级别的恶心和呕吐、腹泻增加。多周期治疗后可出现发生率较低胃肠道毒性和转氨酶升高。750mg剂量下，色瑞替尼6小时后达到最大药物浓度（Cmax），血浆终末半衰期约为40小时。平均Cmax800 ± 205 ng/mL。50mg~750mg区间内随剂量增加AUC和Cmax增加。重复给予750 mg，15天后达到稳定浓度。色瑞替尼重复给药后浓度会明显增加，终末半衰期41小时。

　　空腹色瑞替尼产生有效抗肿瘤剂量400mg~750mg。进食可增加色瑞替尼浓度，使用500mg色瑞替尼，与空腹比较，低脂肪和高脂肪进食，Cmax增加43%和41%，AUC增加73%和 58%。进食少量快餐后，使用750mg色瑞替尼，较空腹Cmax和 AUC分别增加45% 和54%。因此FDA建议色瑞替尼口服2小时前后不要进食，避免增加药物浓度，而克唑替尼与进食无关。目前色瑞替尼与进食时间关系研究（NCT02299 505）正在进行。

　　色瑞替尼（Zykadia）血浆蛋白结合率97%，为细胞色素P450亚型(CYP) 3A底物，通过CYP3A酶代谢清除，＞90%经胃肠道排除。强CYP3A4抑制剂酮康唑，增加色瑞替尼AUC 和Cmax分别为20.9倍和22%，强CYP3A诱导剂利福平，降低色瑞替尼AUC 和Cmax分别为70%和44%。因此避免色瑞替尼与强CYP3A诱导剂或抑制剂同时使用。

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