CAR-T细胞疗法的技术改进以及市场分析

　　CAR-T细胞的持续性是目前研究的一个热门方向，毕竟，治疗的目的是为恶性肿瘤患者提供持久、理想的永久性缓解，尤其是对于实体瘤患者。那么如何提高CAR-T细胞的持续性呢？讨论这个问题之前，先让我们回顾一下CAR-T是如何从第一代发展到第三代的。CAR-T的基本结构包括：胞外靶标结合模块、跨膜结构域(TM结构域)和传递激活信号的胞内信号传导域(ICD)。

　　而CAR-T的改进主要体现在ICD区域的变化。第一代是包括T细胞受体CD3ζ链，但临床试验中发现T细胞持久性不佳。于是科学家就加入了CD28或者4-1BB等共刺激蛋白，造就了第二代CAR-T。含有CD28或4-1BB共刺激结构域的CAR是迄今为止应用最广泛的，并且已经在临床试验中表现出了显著的反应，T细胞持久性得到改善。研究表明CD28细胞内结构域能够刺激更强的CAR-T细胞功能，而4-1BB细胞内结构域能够促进更强的CAR-T细胞持久性。但科学的发展永不止步，科学家在ICD中加入两个共刺激蛋白，于是第三代CAR-T横空出世。而今天谈及的主要是第三代CAR-T。毫无疑问，CAR-T的未来市场是巨大的。到目前为止，Kymriah和Yescarta这两款FDA授权的产品还远远不能满足市场的需求。

　　据（Nat Rev Drug Discov）[5]预计，2026年血液恶性肿瘤药物市场规模最大的几类适应症依次是复发难治性非霍奇金淋巴瘤（包括弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病）和多发性骨髓瘤，销售额累计将超过200亿美元，其中CAR-T疗法约占11亿美元，主要是来自儿童和年轻成人急性淋巴细胞白血病患者（44％）及弥漫大B细胞淋巴瘤患者（46％）的治疗。Kymriah和Yescarta主要在套细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤方面具有先发优势。值得提及的是， 基于CD19的CAR-T治疗预期在未来一段时间之内将主导全球CAR-T细胞治疗市场。CD19-CAR-T产品预计在2023年将达到十亿美元的里程碑。许多公司正在使用CD19-CAR-T治疗白血病，与此同时针对其它抗原的CAR-T疗法也预期将为实体瘤的治疗创造显著的收益机会。很多公司都在倾注全力来缩短产品上市时间，以便在接下来的10年中能够把握住这一巨大的市场机会。不过，CAR-T细胞疗法的发展仍处于起步阶段，Kymriah和Yescarta的高昂定价间接提高了肿瘤治疗的价格上限，也让很多消费者望而却步。降低CAR-T的成本，也应该成为制药公司思考的问题之一。

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