CAR-T细胞疗法有哪些副作用？CAR-T能治疗肿瘤吗？

　　最近有两种类型的CAR-T细胞疗法获批用于治疗极其难治的癌症形式，另外还有更多类型的在临床试验中显示出治疗效果。然而，这些治疗存在严重的潜在副作用——可引起死亡的神经毒性和细胞因子释放综合征（CRS），这些仍是有待克服的主要挑战。

　　由于缺乏动物模型，人们迟迟未能准确了解CAR-T细胞如何导致这些副作用产生。为了解决这个问题，意大利圣拉菲尔医院-圣拉菲尔科学研究所的Attilio Bondanza及其同事改造了小鼠使它们拥有类似人体免疫系统。他们发现CRS和神经毒性都是由炎性分子IL-1引发的，在治疗方案中加入抑制IL-1的阿那白滞素可以阻断该分子。在小鼠进行CAR-T细胞移植后，建模CRS显示巨噬细胞是CRS和神经毒性发展的关键参与者。美国纪念斯隆-凯特琳研究所的Michel Sadelain及其同事则使用了另一种小鼠模型，发现CRS是由IL-1和其它炎性分子引起的，并且可以用药物抑制剂进行治疗。除此之外，他们将IL-1抑制剂基因直接插入CAR-T细胞，以此预防而非治疗CRS。两个独立实验室得出的互补性发现表明，通过阿那白滞素靶向IL-1或改进CAR-T细胞设计可以消除CRS和神经毒性的风险。由于小鼠模型只是近似人类疾病情况，因此这些发现还有待临床试验的验证。CAR-T这种嵌合抗原受体治疗方案在美国2017年已经被批准用于儿童白血病和某些淋巴瘤了。

　　于是，下一步大家就开始尝试在实体瘤治疗方面努力了，可惜，结果却很不理想，要么是无效，要么是出现类似细胞风暴之类的潜在致命炎症反应，从而大幅增加了患者器官衰竭的可能。最近由“Walter and Eliza Hall”医学研究所的Misty Jenkins博士所领导的团队首次揭示了CART-T细胞到底是如何与癌细胞相互作用的。研究发现，嵌合抗原受体免疫突触结构与T细胞受体（T Cell Receptor，TCR）突触不同。相对于TCR而言，CAR免疫突触形成了一种无组织的Lck模式，这就使得能够更迅速地招募裂解颗粒。而这种不同的CAR免疫突触与CAR-T细胞更快地杀伤肿瘤靶细胞，以及与死亡肿瘤细胞的分离有关。所以，科学家们认为，这些发现可能提供了一种机制，而借助这种机制，CAR-T细胞能够有效地减轻患者巨大的肿瘤负担。同时该研究也为优化受体的设计，改善CAR-T疗法用于实体瘤的治疗奠定了基础。Jenkins博士的研究团队聚焦点主要是用CAR-T疗法治疗脑癌。考虑到脑肿瘤对传统化疗的耐药性以及外科手术的附带损伤，虽然CAR-T细胞对于大脑的工作环境也是个巨大挑战，但是如果能够用这类疗法去治疗，就能通过有限的侵入来杀死肿瘤细胞，还能带来很少的验证与副作用。

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