关于肺癌脑转移放疗联合靶向治疗的介绍

　　对于 EGFR 突变和 ALK 重排非小细胞肺癌（NSCLC），肺癌脑转移（BM）是诊断和复发时的第二常见部位。25%～50% NSCLC 在整个疾病过程中出现BM。30%～60% EGFR 突变、40%～70% ALK+ 患者发生 BM。BM 影响生存期和生活质量，预期生存期（OS）3～15 个月。因药物很难透过血脑屏障（BBB），放疗是脑转移的治疗基石。对不适合手术或 SRS 的患者，一直以来全脑放疗（WBRT）作为首选。近年来靶向药物如酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）对颅内病灶疗效显著，脑脊液（CSF）药物浓度增加。

　　血脑屏障和脑转移是循环系统与脑脊液间的屏障。多数化疗药物和分子靶向药物为亲水性大分子，无法进入中枢神经系统（CNS）。另外，BBB 高表达药物外排泵，如 P-糖蛋白、多重耐药蛋白（MRP），减少药物进入。转移瘤可改变 BBB 的结构和功能，血管通透性和药物外排泵表达发生变化。尽管有 BBB 保护，但药物仍是治疗脑转移的重要方法。靶向药物 CNS 通透性，TKIs 多为小分子化合物（＜50Da），CSF 药物浓度低到中度水平。厄洛替尼 CSF 浓度是血浆浓度 2.8%～5.1%，已超过中位抑制浓度值。与厄洛替尼相比，吉非替尼和克唑替尼 CSF 浓度低。新研发 AZD3759 属于一代 EGFR TKIs，BBB 通透性强且不受药物外排泵影响，CSF 浓度高于目前已批准的 EGFR TKIs。二代 ALK 抑制剂色瑞替尼和阿雷替尼 CNS 通透性增加，有效率高于克唑替尼。药物脂溶性增加、抑制药物外排蛋白或脉冲式高浓度给药可使 CSF 药物浓度增加。

　　单发或寡转移考虑局部治疗如 SRS，对 10 个以下脑转移 SRS 是安全的。不适合局部治疗的，保护海马区 WBRT 可减轻神经毒性。靶向治疗透过血脑屏障能力增强，显著改善 NSCLC 脑转移预后。对于驱动基因阳性患者，肺癌脑转移放疗联合靶向治疗策略可以用于处理颅内转移患者。免疫治疗对于肺癌脑转移有效，脑放疗联合免疫治疗的研究较少。精准医学时代，需要区分从联合治疗获益的脑转移人群，根据分子状态、组织学和临床数据（PS 评分、胸部和其他颅外转移病灶情况和脑转移数目）决定治疗策略。

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