托法替尼/托法替布对哪种JAK激酶活性最高？

　　作为一种靶向 JAK激酶的小分子抑制剂，托法替布（托法替尼）是 RA治疗中的一种创新和进步。JAK家族共包括四个非受体酪氨酸激酶成员，即 JAK1、JAK2、JAK3和 TYK2。研究表明大多数激酶均含有一个蛋白序列和结构高度保守的 ATP结合结构域，其可催化 ATP中的磷酸基团转移至特定靶蛋白，使蛋白发生磷酸化并活化。

　　托法替布则被设计为一种与 ATP高度相似、但无磷酸基团的小分子化合物，这种结构相似性使其能与 ATP竞争性结合并抑制 JAK激酶活性。托法替布对于不同 JAK家族成员的抑制程度略有不同，对 JAK1（IC50=3.2nM）和 JAK3（IC50=1.6nM）的抑制效率明显高于 JAK2(IC50=4.1nM)，而对 TYK2的抑制效率最低。

　　我们都知道通常 JAK通常以同源/异源二聚体形式传导活化信号，研究表明托法替布对 JAK1/JAK3组合形式的二聚体存在有高度选择的抑制效应（IC50=56nM），JAK1/JAK2（IC50=287nM）次之，但是对 JAK2/JAK2组合的抑制效应较弱（IC50=1377nM）。另外，托法替布通过抑制细胞内 JAK信号通路传导，使 RA患者体内促炎症细胞因子水平呈指数级下降，从而达到治疗 RA的目的。

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