索非布韦剂量递增至标准剂量的研究

　　依赖透析的慢性丙型肝炎（CHC）和终末期肾病（ESRD）患者组成一个独特的群体，其中基于索非布韦（SOF）的直接作用抗病毒药的安全性，耐受性和有效性（ DAA）需要进一步评估。方法：我们对14例CHC和ESRD透析患者进行了回顾性分析，他们接受了15个疗程的索非布韦疗法。在这种原理验证的经验中，我们评估了剂量递增至标准剂量索非布韦的情况。

　　结果：在15个疗程中，有13个疗程（86.7％）达到了持续的病毒学应答（定义为12周未检测到的病毒载量，SVR-12）。七名（46.6％）患者接受了减少的一半剂量作为保守的原则性证据，以减轻潜在的毒性。在15个疗程中的13个疗程中，患者完成了指定的疗程。一名患者接受了两次治疗，并因再次治疗而发展为SVR-12。一名患者失去随访，被视为无反应。提前停药不是由于与DAA相关的副作用。没有严重不良反应或药物相互作用的报道。

　　结论：在这种原理验证的经验中，我们使用剂量递增至标准剂量索非布韦来治疗CHC的ESRD患者，并获得了与普通人群相当的SVR率。

　　不含干扰素（IFN）的直接作用抗病毒药物（DAA）的问世彻底改变了慢性丙型肝炎（CHC）的治疗方法，该方法显示出前所未有的安全性，耐受性和功效。依赖透析的CHC和终末期肾病（ESRD）患者组成一个独特的群体，其中基于索非布韦（SOF）的DAA方案需要进一步评估。我们介绍了在这种丙型肝炎病毒（HCV）感染患者亚群中使用基于索非布韦方案的经验。

　　相较于普通人群中，有CHC患者发病率较高的ESRD（定义为表皮生长因子受体<30毫升/分钟/1.73米2），特别是在那些接受血液透析谁具有近似5倍高的血清阳性率（ 7.8％，而一般人口为1.6％）。CHC在透析依赖患者的死亡率和发病率显著的负面影响，不仅从肝脏相关的并发症，还要从增加肝外合并症。从历史上看，基于IFN的治疗方案治愈率欠佳，耐受性差，导致治疗中断。仅少数病例报告和病例系列探讨了在RRT的ESRD患者中第一代蛋白酶抑制剂与IFN和RBV联合使用的情况。这些分析报告一致耐受性差导致更高的辍学率和缺乏反应。

　　在等待进行肾脏移植的维持透析患者中停止CHC治疗可导致肝脏疾病的进展，尤其是那些早期纤维化且可能需要同时进行肝肾移植的患者。索非布韦在其非结构蛋白5B聚合酶抑制剂类别中是第一个被引入并彻底改变CHC治疗方法。索非布韦主要通过肾脏清除，研究表明，与肾功能正常的人相比，严重肾功能不全的人其主要全身代谢产物（GS-331007）的含量高出456％。需要进一步的研究来评估基于索非布韦的治疗方案对ESRD患者（尤其是RRT患者）的安全性和有效性。

　　一些中心报告了他们的经验。Nazario等。接受12周索非布韦和simeprevir治疗的基因型1a血液透析依赖性患者中有17例（肝移植后17例中有2例），并报告100％SVR-12无任何与治疗相关的AE。Kalyan等人的另一个案例系列。结果显示，在15例接受RRT且经半剂量索非布韦治疗的GT1患者中，有12例出现了SVR-12（87％）。有趣的是，较低的SVR率几乎总是与潜在的肝硬化有关。

　　纵向“现实世界”多中心HCV-TARGET研究包括一个大型全基因型肾功能不全的患者队列，包括肝移植受者，用含SOF的全剂量疗法治疗，并获得了与总体SVR相当的SVR率（88％） ;尽管无论使用哪种RBV，贫血发生率均较高，但晚期肾功能不全组的肾功能恶化和AE发生率较高。在最近的一项针对24位患者的研究中，最近还报道了基于索非布韦方案的SVR-12率为96％，其中10位接受RRT，其中8位是肾移植受者，其中7位是肝肾移植受者。

　　在移植后环境中使用新的DAA需要了解与常见免疫抑制剂（主要是钙调神经磷酸酶抑制剂）的药物相互作用。我们的研究包括40％的移植后患者，这些患者在现实世界的临床实践中接受过基于索非布韦的DAA的治疗。在我们的研究患者中，也没有药物相互作用，也不需要调整免疫抑制剂量来维持治疗高峰/低谷水平。最近的一项研究报告了可接受的疗效，SLT率为70％（90％，CI为56-82％），并且在LT接受者中，没有索非布韦和基于RBV的治疗与他克莫司，霉酚酸酯，强的松，环孢霉素或硫唑嘌呤相互作用，且耐受性好。

　　随着新药在DAA类别中的不断涌现，诸如C-SURFER和RUBY-1之类的研究显示出了有希望的数据，这些研究显示了这些药物在特定患者人群中的高治愈率和良好的安全性。因此，要认识到其他药物已经在美国和欧洲被批准与ESRD的设置优秀的安全特性是非常重要的。根据我们的经验，如果没有其他药物，基于索非布韦的方案是一种安全有效的替代方案。

　　索非布韦是一种通过肝脏首过摄取有效提取的前药，可避免大量肾脏排泄。在肝脏中，索非布韦代谢为尿苷一磷酸，后者可进一步磷酸化为活性三磷酸形式（GS-461203），HCV NS5B聚合酶的尿苷三磷酸类似物3或被磷酸化为游离核苷。游离核苷进入循环并主要从尿中排泄。当前的指南建议在严重肾功能不全的患者中避免索非布韦治疗。但是，在这种原理验证的经验中，我们对患者进行了剂量递增至标准剂量索非布韦的治疗，因为无论有无肾脏疾病的患者，肝脏中的活性三磷酸水平应相等。

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