TAF治疗乙肝的基本原理和临床试验证据

　　TAF与TDF一样，是TFV的膦酸酯前药，专门开发用于增强抗病毒效力和改善的安全性，以解决与TDF相关的肾脏和骨骼毒性。 TAF和TDF最初都在血浆中代谢为TFV，然后在目标病毒感染的细胞中代谢为活性代谢物TFV-DP。循环血浆TFV的水平与肾脏和骨骼毒性有关。 TAF具有比TDF更高的血浆稳定性，能够以低得多的剂量在细胞内更有效地递送活性代谢产物TFV-DP。38,39当对HBV或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者给予25mgTAF时，血浆TFV的循环浓度比批准的300mgTDF日剂量低约90％。与TDF相比，这种差异是TAF更好的安全性基础。

　　TAF主要通过被动扩散离开血浆并进入肝细胞，肝吸收转运蛋白会吸收一些有机阴离子转运多肽1B1和1B3（OATP1B1和OATP1B3）。然后，TAF首先被羧酸酯酶1（CES1）水解形成TFV，然后进行磷酸化以形成具有药理活性的代谢产物TFV-DP。当HBV逆转录酶将TFV-DP掺入HBV DNA并产生HBV DNA时，对HBV复制的有效抑制作用链终止。

　　在慢性HBV患者中，TAF表现出线性和剂量依赖性的药代动力学，其特征在于有效吸收（t1 / 2 <1 h）和快速消除血浆（t1 / 2 <45 min）。TAF广泛（> 80％）代谢在人类中，CES1和外周血单核细胞中的组织蛋白酶A会在肝脏中发生主要代谢。在体外，TAF不会被CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19或CYP2D6代谢，而通过CYP3A4.进行的代谢却很小。是P-糖蛋白（P-gp）的底物，因此可以预期与P-gp诱导剂（例如卡马西平，苯巴比妥，利福布汀，利福平，利福喷丁和圣约翰草）潜在的药物相互作用。预计将这些药物与TAF并用会降低TAF血浆浓度，这可能会导致治疗效果下降，因此不建议使用。同样，抑制P-gp的药物可能会增加血浆中TAF的浓度。排泄主要发生在粪便中，很少有完整的TAF（<1％）通过肾脏排泄。因此，欧洲药物管理局（EMA）能够在II期开放标签研究之前批准将TAF用于透析终末期肾衰竭的慢性HBV患者，目前正在进行II期开放标签研究，目前正在评估转用TAF的安全性和有效性TFV通过肾小球滤过和活跃的肾小管分泌物在肾脏消除。

　　根据年龄，性别或种族，TAF的药代动力学没有临床相关差异。肌酐清除率（CLCR）<15ml / min的患者中尚未研究TAF药代动力学，但与正常肾脏的健康受试者相比，严重肾功能不全患者没有临床相关差异轻度肝功能不全患者的TAF和TDF全身暴露分别比肝功能正常的患者分别低7.5％和11％，分类为Child–Pugh A级的患者在肝功能不全患者中无需调整剂量.根据用25mgTAF治疗的严重肝功能不全（Child–Pugh C）患者的TFV药代动力学，与正常肝功能正常的健康对照组相比，TFV暴露仅适度降低。

　　进行了一项针对非肝硬化慢性乙型肝炎患者的1b期临床试验，以评估其安全性，抗病毒功效和药代动力学。共有51名未接受过核苷类似物治疗的患者随机（1：1：1：1：1）接受不同剂量的TAF（ 8、25、40或120毫克）或TDF300毫克。在28天的治疗期内，TAF组的血清HBV DNA平均变化相似。在第4周，分别在8、25、40和120mg TAF组中观察到HBV DNA的平均变化分别为-2.81，-2.55，-2.19和-2.76 log10IU/ml，与TDF相当300 mg对照组，其变化为-2.68 log10IU / ml。 TAF在28天内是安全的，并且耐受性良好，没有参与者发生3级或4级不良事件。与300mgTDF相比，TAF剂量为25mg或更低可使循环TFV水平降低⩾92％。目前尚无针对慢性HBV的TAF的II期数据，并且使用了该I期的疗效和安全性数据为随后的两项III期试验选择25mgTAF剂量。值得注意的是，尚无针对慢性乙型肝炎的TDF剂量范围研究。这些数据来自TDF的HIV研究。那么taf哪能买到？价格是多少？详情可咨询下方微信。