多吉美/索拉菲尼为何不能对所有肝癌患者都有很好的疗效

　　在临床，多吉美/索拉菲尼是进展期肝癌患者的标准疗法，在亚太地区多吉美的中位生存期获益仅为2.3个月。系统研究和阐明肝癌细胞耐药机制，寻找高效治疗靶点并寻求设计合理有效的联合干预手段，己成为肝癌研究领域的重点和难点。近日，一项新研究揭示多吉美联合MEK抑制剂可作为p-ERK激活的肝癌患者的潜在治疗策略。

　　首先运用基于激酶组学（包括针对约500个不同激酶的约6000个gRNAs）的CRISPR-Cas9功能基因组学筛查发现敲除ERK2可提高肝癌细胞对sorafenib的敏感性。运用MEK抑制剂（Selumetinib）和ERK抑制剂（SCH772984）进行后续验证发现仅部分细胞株对联合用药具有协同作用。该协同作用主要来源于多吉美和MEK抑制剂对p-ERK的协同抑制作用。对于p-ERK低水平细胞株，则未观察到相应协同作用。

　　通过对临床肝癌组织p-ERK检测发现，仅30%的肝癌患者存在MAPK通路的激活，这也提示仅约30%的肝癌患者适合多吉美和MEK抑制剂的联合治疗。该研究揭示了为何临床联合多吉美和MEK抑制剂不能对所有肝癌患者都取得满意疗效的原因，并为MAPK信号通路激活的肝癌患者提供了潜在的联合治疗新策略。

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