艾乐替尼治疗非小细胞肺癌的优势是什么

　　在目前为止肺癌的发病率和死亡率都是排在肿瘤的位置，非小细胞肺癌最主要的组织的类型约占75%～80%。但是NSCLC恶性程度高，而以铂类药物为基础的化疗药物效果并不满意，患者5年生存率低，因此探索有效的治疗方式成为近几年人们关注的热点。随着基因组学的发展，个体化靶向治疗成为肺癌治疗的研发热点。目前已发现的肺癌驱动基因主要包括基因突变（EGFR、KRAS、PIK3CA、BRAF）与染色体重排（ALK、RET、ROS1）两大类。我国NSCLC 常见驱动基因的发生频率约6%存在间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合重排 。

　　艾乐替尼是一种作用于ALK（IC50=1.9nmol/L）和RET（IC50=4.8 nmol/L）的酪氨酸激酶抑制剂，ATP结合竞争实验表明艾乐替尼与RET 的解离常数KD约为7.6nmol/L。在非临床研究中发现艾乐替尼能抑制ALK 的磷酸化进程和ALK介导的下游信号蛋白STAT3和AKT的激活，并能降低具有ALK蛋白融合、增殖或者激活突变能力的细胞株的存活率。体外实验发现艾乐替尼的主要代谢产物M4具有同样的活性。在激酶抑制实验中，艾乐替尼对ALK 的抑制强度超过克唑替尼的5倍，它能抑制大多数临床可见的对克唑替尼耐药的ALK的活性。多项试验发现艾乐替尼及其代谢产物对 ALK的多种重排都具有较好的疗效，包括经克唑替尼治疗后病情进展的 NSCLC患者。在体内外研究中发现艾乐替尼不是P糖蛋白（P-gp）的底物，能够有效地穿过血脑屏障，在脑脊液中的谷浓度与体内游离药物谷浓度相当。在推荐剂量治疗条件下，艾乐替尼在脑脊液中的浓度仍超过ALK的IC50值，表明对伴有脑转移的NSCLC的ALK阳性的患者仍有效。小鼠实验还发现艾乐替尼能抑制RET磷酸化以及RET融合细胞的生长而发挥抗肿瘤作用，表明艾乐替尼可能对因RET重排引起的 NSCLC 也有效。

　　艾乐替尼是在美国食品和药物管理局（FDA）批准的第3个用于治疗ALK 阳性的NSCLC 的药物。艾乐替尼的优势在于不仅对经克唑替尼治疗后疾病进展或耐药的晚期（转移性）ALK 阳性的NSCLC有效，还可使脑转移患者的脑肿瘤缩小。目前罗氏公司已向国家食品药品监督管理总局（CFDA）申请进口注册，并已获得临床批文，并于2015年12月11日在美国上市，商品名 Alecensa。艾乐替尼属于第2代间变性淋巴瘤激酶( anaplastic lymphomakinase，ALk) 抑制剂，用于治疗ALK 基因突变的晚期非小细胞肺癌患者。

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