纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗结直肠癌患者的效果怎么样？

　　目前缺乏免疫检查点抑制剂在错配修复蛋白功能缺失（dMMR）/微卫星高度不稳定（MSI-H）CRC一线中的疗效，另外，纳武利尤单抗+Ipilimumab联合方案因不良反应大而可能会影响这一策略的推广。

　　Checkmate-142研究探索了一线使用纳武利尤单抗（Nivolumab）+Ipilimumab的疗效。本研究客观缓解率（ORR）为60%，疾病控制率（DCR）为84%，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均未达到，12个月PFS和12个月OS分别为为77%和83%。3-4级不良反应发生率为16%。肠癌一线联合免疫治疗的ORR较为可观，但对生存期的影响仍需要继续观察。

　　特别强调的是，传统双药联合（伊匹木单抗3mg/kg q3w）治疗的3-4级不良反应发生率为30%-40%，而本研究将Ipilimumab的剂量下调为1mg/kg q6w，发现3-4级不良反应的发生率降为16%（与纳武利尤单抗单药发生率类似）。这一剂量调整在保证疗效的同时，大大减少了不良反应的发生，使其临床应用成为可能。

　　但dMMR/MSI-H仅占转移性CRC（mCRC）的5%；对于剩下的95%的错配修复蛋白功能完整（pMMR）/微卫星稳定（MSS）患者，单药免疫治疗几乎无效。那么，免疫治疗联合其他治疗是否可能有效？

　　前期的机制研究证明，免疫治疗联合抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗或MEK抑制剂尚能改善免疫抑制状态，提高免疫治疗的疗效。但MODUL研究证明阿特珠单抗（Atezolizumab）联合贝伐珠单抗+化疗在一线治疗中不优于贝伐珠单抗+化疗；IMBlaze370研究同样未能证明阿特珠单抗+MEK抑制剂在三线治疗中获益。这两项临床研究的失败，使MSS结直肠癌免疫治疗之路更为艰难。

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