达拉菲尼联合曲美替尼治疗黑色素瘤是推荐的方案吗？

　　2017年ESMO大会上CM-238研究公布了Nivo用于辅助治疗的阳性结果，今年ASCO大会上更新了其2年随访数据，表明在ⅢB期以上的黑色素瘤辅助治疗中，Nivo明显优于Ipi，不良反应明显低于Ipi。PD-1单抗因此获批用于辅助治疗。研究纳入906名IIIB-IV期术后患者，Nivo组RFS显著优于Ipi组（62.6%vs.50.2%，P＜0.0001），Nivo组DMFS持续时间亦显著延长（70.5%vs.63.7%，P=0.034）。

　　亚组分析中（分期、PD-L1表达水平和BRAF突变状态），Nivo组RFS也均高于Ipi组。但该研究只入组了ⅢB/C或Ⅳ期术后患者，且IV期仅入组了37例患者，ⅢA期和IV期患者辅助治疗推荐Nivo单抗，其证据级别是否充分，尚需进一步探讨。同样另外一项KN-054研究达到主要研究终点，使用Pembro 200mg q3w用于ⅢA-ⅢC期黑色素瘤辅助治疗，对比安慰剂组明显改善了RFS，18个月RFS两组差异达到18.2%（71.4%vs. 53.2%），各亚组分析Pembro组均优于安慰剂组。目前DMFS及OS研究数据仍处于盲态中。免疫辅助治疗虽然目前仅有RFS数据，但非常有希望转化成生存获益。

　　除了PD-1单抗，BRAFi+MERKi在辅助治疗上的成绩同样夺目。COMBI AD研究提示我们，达拉菲尼+曲美替尼（D+T）辅助治疗3年RFS及OS优于安慰剂组。今年ESMO更新了其4年随访数据（：D+T组RFS及DMFS分别为54%、67%，安慰剂组为38%、56%；D+T组的RFS曲线与3年相比几乎无下降，DMFS曲线与3年相比仅下降4%。BRAFi+MEKi辅助治疗随访4年疗效继续维持。但需注意入组患者主要为IIIB～IIIC期，IIIA期仅入组了前哨淋巴结瘤负荷>1mm的，Rotterdam研究认为前哨淋巴结瘤负荷<1mm的预后相对较好。对于前哨淋巴结瘤负荷＜1mm的IIIA期及II期有BRAF突变的患者，是否推荐D+T或者BRAFi单药辅助治疗还需进一步探索。

　　综上，黑色素瘤辅助治疗不再局限于干扰素，患者可以获得更多更好的选择。但目前缺乏头对头研究将几项结果直接比较，临床需综合不良反应及病人情况选择。

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