为什么有的患者加量服用奥希替尼(Osimertinib)无效

　　奥希替尼(Osimertinib)作为第三代 EGFR - TKI(酪氨酸激酶抑制剂)，在肺癌脑转移治疗中占据着举足轻重的地位。它可以通过血脑屏障，对脑部肿瘤病灶发挥作用。与第一代及第二代靶向药相比，奥希替尼(Osimertinib)在啮齿类动物的脑部有更高的分布。大量临床研究证实了奥希替尼对肺癌脑转移的显著疗效。在 AURA3 研究的亚组分析中，对于经一线 EGFR - TKI 治疗进展后 T790M 阳性且 CNS 转移的非小细胞肺癌患者，奥希替尼的 CNS 缓解率为 54%，疾病控制率达到 92% 。相对比于化疗，奥希替尼显著延长 CNS 转移患者的 PFS，CNS 中位 PFS 为 11.7 个月，而化疗组仅为 5.6 个月;CNS 客观缓解率(ORR)奥希替尼组达到 70%，远高于化疗组的 31% 。这充分显示出奥希替尼在控制肺癌脑转移病灶、延缓疾病进展方面的卓越优势。

　　在临床实践中，部分肺癌脑转移患者在使用奥希替尼(Osimertinib)治疗一段时间后，会面临病情进展的困境。为了试图控制病情，医生可能会采取增加奥希替尼剂量的策略。然而，令人沮丧的是，即使加量，仍有不少患者的病情持续恶化。

　　不推荐继续加量的原因

　　1、低有效率

　　在现实世界的临床实践观察中，对于除脑膜进展之外其他位置产生耐药的患者，奥希替尼(Osimertinib)加量后的有效率并不理想。有研究数据表明，大约每 20 个对 EGFR 三代药(如奥希替尼)进行加量的患者中，仅仅只有 1 个能够产生效果 。这样的有效率与联合治疗相比，差距十分显著。联合治疗方案，如奥希替尼联合化疗，或者奥希替尼联合抗血管生成药物等，在控制肿瘤进展方面往往展现出更好的效果。在一些小型临床研究中，奥希替尼联合阿帕替尼治疗奥希替尼耐药后的患者，无进展生存期(PFS)可达 10.5 个月 ，远高于奥希替尼单药加量可能带来的效果。而且，奥希替尼加量后的有效率甚至比不上盲试其他治疗方案的效果。盲试虽然存在一定的盲目性，但在某些情况下，患者尝试新的未经过精准检测匹配的治疗方案，反而可能获得比奥希替尼加量更好的病情控制。

　　2、耐药机制分析

　　在 EGFR 继发耐药的众多已知原因中，就脑膜转移而言，或许与药物剂量存在一定关联。临床研究发现，部分脑膜转移患者通过增加奥希替尼(Osimertinib)剂量，能够在一定程度上控制病情，这可能是因为脑膜部位的血脑屏障等生理结构影响了药物的分布和浓度，较高的剂量有助于药物更好地穿透屏障，作用于肿瘤细胞。但对于其他耐药情况，实际上与剂量并没有太大的关联 。当肺癌脑转移患者出现除脑膜转移之外的耐药进展时，其耐药机制往往是复杂多样的。可能是出现了新的基因突变，如 C797S 突变，这种突变会导致 EGFR 蛋白结构再次改变，使得奥希替尼无法有效结合并发挥抑制作用 ;也可能是发生了旁路激活，像 MET 扩增、HER2 扩增等。当 MET 扩增时，肝细胞生长因子(HGF)配体与 c-Met 结合，激活下游 RAS/ERK/MAPK 和 PI3K - AKT 信号通路，为肿瘤细胞提供了逃避奥希替尼(Osimertinib)抑制的旁路途径 。这些耐药机制并非通过增加奥希替尼剂量就能解决，因为它们不是由于药物剂量不足导致的，而是肿瘤细胞自身的生物学特性发生了改变。更多信息可扫描下方二维码加微信咨询：