甲状腺癌患者中依维莫司Everolimus的药代动力学及其暴露-毒性关系

依维莫司everolimus是一种mTOR抑制剂，用于治疗不同的实体恶性肿瘤。许多每天一次接受注册固定10mg剂量治疗的患者由于严重不良事件需要中断剂量、减少剂量或停止治疗。本研究确定了依维莫司everolimus全身暴露与毒性之间的相关性。此外，还探讨了不同协变量对依维莫司everolimus药代动力学(PK)的影响。

42例晚期甲状腺癌患者接受依维莫司everolimus10mg每日一次治疗。在第1天和第15天进行连续药代动力学采样。随后，使用NONMEM开发了群体PK模型，以估计用于分析暴露-毒性关系的个体PK值。此外，该模型还用于研究患者特征和基因多态性对依维莫司everolimusPK相关酶编码基因的影响。

治疗期间任何时间因毒性而需要减少剂量的患者(n=18)依维莫司everolimus暴露量显着较高[平均AUC0-24(SD)600(274)vs.395(129)µgh/L，P=0.008]与未减少剂量的患者(n=22)相比。四水平有序逻辑回归分析发现依维莫司everolimus暴露与口腔炎之间存在显着相关性（P=0.047）。ABCB1基因中至少存在一种TTT单倍型与依维莫司everolimus暴露量减少21%相关。

目前的研究表明，剂量减少和依维莫司everolimus诱发的口腔炎与癌症患者全身依维莫司everolimus药物暴露密切相关。我们的研究结果证实了另一项针对癌症患者的研究的观察结果，并表明依维莫司everolimus是癌症患者个体化给药的良好候选者。