劳拉替尼lorlatinib作为二线用药的耐药机制

　　第二代和第三代ALK-TKI抑制剂显示出更好的活性，并在大多数晚期alk重排肺腺癌病例中取代了克唑替尼。耐药性的出现也对这些新药的活性产生不利影响;特别是劳拉替尼(lorlatinib)常表现出多种复杂的耐药机制。本文报道的病例强调了在疾病过程中通过组织和液体活检重新评估生物分子特征的重要性，目的是提高对这些耐药机制的认识，从而确定能够优化这些患者管理的新药或序列。

　　在报告的病例中，alectinib治疗期间的疾病进展的特征是ALK易位的持续存在以及点突变G1202R的发生，这两者都是通过液体活检检测到的。

　　虽然劳拉替尼(lorlatinib)是阿来替尼进展后的标准治疗，而且通常也不考虑出现新的生物分子谱，但在本例中，我们在开始劳拉替尼治疗之前进行了NGS的遗传学重新评估，目的是识别和研究任何新的可能的劳拉替尼耐药突变。这一选择主要基于学术目的，因为在癌基因成瘾患者的临床过程中重新检测疾病，既有助于获得这些尚不为人知的耐药机制的生物学数据，也有助于在临床实践中选择预后较差、值得密切监测的生物分子谱。

　　此外，该病例的一个关键问题是，对劳拉替尼(lorlatinib)的耐药性发生在最初临床反应后仅3个月。NGS分析显示，在ALK基因中存在p.G1202R和另外两个突变(p.S1206F和p.T1151K)。

　　最近的研究支持了获得性劳拉替尼(lorlatinib)耐药的可能性，这种可能性可以通过获得多种不同的化合物ALK突变介导，也可以通过组织学小细胞转化介导，这些研究强调了由于这一机制的异质性，对ALK TKIs问题的了解仍然很少。

　　此外，在某些情况下，对劳拉替尼(lorlatinib)耐药的复合物突变可能对第一代或第二代ALK-TKIs重新敏感，这表明可以对一些药物[24]进行重新利用。

　　总之，本病例强调需要在病程和ALK-TKIs治疗进展期间对患者进行重新检测。特别强调了使用具有高覆盖深度的多基因面板的NGS测序技术的必要性。除了组织活检，应用于此临床环境的基于血液的分子图谱可以提供关于alk抑制剂，特别是lorlatinib的新型复杂获得性耐药机制的进一步信息。这种方法可能是至关重要的，有利于药物的最佳使用和量身定制的治疗策略，从而改善这些患者的临床结果。更多劳拉替尼信息可扫描下方二维码咨询：