阿帕他胺apalutamide和阿卡特抑制剂在体内的组合效应

考虑到阿舒坦胺和GSS690693在体外的协同作用，我们接下来评价了这种治疗组合在体内的有效性。使用使兴奋-COR模型:我们观察了阿帕他胺apalutamide和GSS690693作为单一治疗和CNPC和CRPC联合治疗的四周治疗效果。在CNPC模型中，我们观察到阿帕他胺apalutamide(30毫克/千克，P.O)的平均肿瘤减轻量分别为33.4%、17.7%和40.9%。5次/周。(10毫克/千克，I.P.)每星期5次)及综合治疗方案与车辆管制(n=6mice/group)虽然肿瘤负担的平均减少是边缘的，5/6(83.3%)的小鼠在联合治疗下的肿瘤减少率为25%以上，而阿帕他胺apalutamide的减少率为3/6(50%)，GSS690693的减少率为1/6(16.7%)。在CRPC设置下，观察到阿帕他胺apalutamide(30毫克/千克，P.O)治疗小鼠的肿瘤减少率分别为1.0%、12.8%和15.5%。5次/周)，GSC690693(10毫克/千克，I.P.(每星期5次)及组合(n=5mice/group)在这种情况下，1/6(16.7%)的小鼠使用GSS690693治疗，2/6(33.3%)的小鼠联合治疗。在CNPC中，与单一疗法相比，联合治疗的小鼠的癌细胞增殖率趋于较低，尽管没有达到统计学意义。此外，在CNPC中，平均凋亡率往往较高，而在CRPC中，单用阿帕他胺apalutamide治疗的小鼠和用阿帕他胺apalutamide加GSS690693治疗的小鼠的凋亡率没有差异。

接下来，我们试图确定在CRPC的先进模型中加入AKT抑制剂是否会影响长期存活。将DCO随机化，使之成为阿帕他胺apalutamide(30毫克/千克，P.O。5次/周)，GSC690693(10毫克/千克，I.P.，5次/周)及阿帕他胺apalutamide/GSS690693联合疗法(n=10只老鼠/组)，在这个模型中，阿帕他胺apalutamide或GC690693单药治疗的总存活时间分别为30天和29天。然而，联合疗法并没有改善整体生存中位数，并且略低于单一疗法(总体生存中位数23天)。结果表明，ARR/AKT抑制剂与阿帕他胺apalutamide和泛阿卡特抑制剂GSS690693的敏感性存在根本性差异，尤其是在下列情况下:使兴奋-缺乏阉割敏感和不敏感的前列腺癌，以及早期和晚期癌症和/或Trp53状况。

接下来，我们用来自单一疗法实验的同一个面板，以证实GSS690693的分子活性，并在一组小鼠中，用阿帕他胺apalutamide和AKT抑制或作为联合疗法，研究对AR反应的表达模式。在这组研究中，主要在经过处理的CRPC有意思的是，异常ARR水平的升高似乎与CNPC和CRPC中的阿帕他胺apalutamide治疗有关，而在CRPC中阿帕他胺apalutamide和阿帕他胺apalutamide/GSS690693以及在CRPC中的所有药物治疗小鼠中，AR-V的表达水平都有所提高。关于PI3K/AKT信号通路的标记分子，pS473在CNPC和CRPC中，当使用TAP-竞争抑制剂后，其水平升高。然而，在这两个模型中，下游底物PRAS40和GSK3OM6的磷酸化作用被抑制。此外，这些靶点的下降调节被改善或维持与联合治疗在CNPC。然而，在CRPC中，AKT下游分子的抑制作用随着联合治疗趋于减弱，S6磷酸化水平显著提高。PI3K/AKT和AR信号也与MAPK相互作用，通过补偿激活促进癌症的生存。在我们的研究中，ERK磷酸化水平进一步降低的联合治疗在CNPC和基本上不受影响的CRPC。STT3是一种转录因子，在CRPC中经常被过度表达，并与雄激素独立的进展和对恩扎鲁胺的抵抗有关。我们观察到在CRPC组中，STT3pY705在用GSS690693治疗的小鼠体内，含量往往较高，但不包括阿帕他胺apalutamide；然而，同时用阿帕他胺apalutamide和GSS690693进一步提高了STT3磷酸化水平。考虑到CRPC中STT3活性的增加和AKT信号分子缺乏强有力的抑制，我们在我们的模型中检查了PIM-1(莫洛尼小鼠白血病病毒病毒的病毒源整合部位)的表达，特别是因为它是STT3靶点，也与介导抗AKT抑制剂。IHC分析表明，PIM-1主要在癌细胞中定位，在未治疗的CNPC中表达较弱，而在CRPC和阿普他宁处理的CNPC中表达较少。此外，在CNPC和CRPC中，用阿帕他胺apalutamide治疗的小鼠中PIM-1的表达量更大，在组合处理后的对照组中显著增加。总之，这些结果进一步揭示了阿帕他胺apalutamide作为治疗缺乏性前列腺癌的联合治疗和AKT抑制剂时的特定环境反应，并为进一步探索改善阿帕他胺apalutamide治疗反应的其他联合方法提供了新的证据。详情请扫码咨询：