米哚妥林(midostaurin)是用于治疗血液系统恶性肿瘤的药

　　急性髓性白血病 (AML) 是常见的成人白血病，在美国每年诊断出约 21,000 例这种遗传异质性恶性肿瘤的特征是髓系祖细胞异常增殖和部分分化受阻，从而导致未成熟细胞的积累患者骨髓和外周血中的原始细胞，引起出血、感染、贫血等躯体症状，最终导致死亡。FMS 样酪氨酸激酶 3 受体酪氨酸激酶 (FLT3) 通常参与造血细胞和树突状细胞的生长、分化和存活，由于体细胞突变，在大约 30% 的 AML 患者中失调，预后不良.最常见的突变，在大约 25% 的 AML 患者和 <5% 的骨髓增生异常综合征 (MDS) 患者中发现，导致受体的近膜结构域出现内部串联重复 (ITD)；更罕见的突变发生在 FLT3 的“激活环”内，并且已在约 7% 的 AML 患者中发现。致癌、组成型激活的 FLT3 对细胞转化的贡献，结合其普遍性，表明靶向 FLT3 可以在 AML 中提供治疗益处。在随后的临床前研究和临床试验中研究的 FLT3 激酶抑制剂中，广谱激酶抑制剂米哚妥林 (midostaurin) 是第一个获得卫生当局批准的用于治疗突变 FLT3 阳性的靶向治疗。

　　基于在肿瘤细胞系和鼠异种移植模型中的支持性抗增殖活性，米哚妥林 (midostaurin) 进入临床试验，无论是作为单药还是与化疗联合用于患有实体瘤或患有淋巴增生性疾病的患者，但尽管确定了耐受性良好的给药方案，药物疗效不足以保证进一步的临床开发。米哚妥林 (midostaurin) 随后被证明可抑制其他几种蛋白激酶的活性，包括 PDGF 和 VEGF 受体激酶，并且该药物被评估为治疗糖尿病视网膜病变的血管生成抑制剂。

　　2001 年，Dana-Farber Cancer Institute 和 Novartis Pharmaceuticals 开展了一项合作，以在基于细胞的检测中鉴定突变 FLT3 阳性 AML 的抑制剂。在低纳摩尔浓度下，米哚妥林 (midostaurin) 被发现能有效抑制小鼠造血细胞的增殖，这些细胞已被 FLT3 激酶中的 ITD 或 D835Y 点突变编码的构建体转染，使它们不依赖于生长因子。在这些早期研究中，米哚妥林 (midostaurin) 随后被证明可抑制许多突变 FLT3 阳性 AML 细胞的生长并诱导细胞凋亡，并通过抑制 FLT3 激酶活性来抑制细胞周期进程。此外，向移植了骨髓转导诱导AML样疾病的小鼠口服米哚妥林 (midostaurin) ，显着延长了存活时间。

　　认识到 FLT3 中的激活突变导致 AML 预后不良，促使临床研究将 FLT3 抑制作为该疾病的治疗方法，因此在早期临床研究中确定为耐受良好的剂量在复发患者中测试了米多司林.尽管发现作为单一药物的临床疗效有限，但在晚期患者中联合使用米多司他林与标准化疗可改善临床反应。基于这些令人鼓舞的结果，米哚妥林 (midostaurin) 在一项大型随机 III 期试验中进行了研究，该试验将其添加到新诊断 FLT3- 患者的标准诱导治疗（阿糖胞苷和柔红霉素诱导和阿糖胞苷巩固，也称为 7+3 方案）中。

　　米哚妥林 (midostaurin) 于 2017 年 4 月获得 FDA 批准（9 月获得 EMA 批准），用于新诊断的突变 FLT3 阳性成人 AML 患者，作为阿糖胞苷和柔红霉素诱导和阿糖胞苷巩固联合治疗方法的一部分；同时，LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Assay 被批准作为伴随诊断。同时，米哚妥林 (midostaurin) 被批准作为成人罕见血液疾病患者的单一疗法，包括肥大细胞白血病（MCL）、侵袭性系统性肥大细胞增多症（ASM）和系统性肥大细胞增多症伴血液肿瘤（SM-AHN）。这是由于伴随的发展，基于 midostaurin 有效抑制 D816V 突变的 KIT 受体酪氨酸激酶，该激酶在肥大细胞恶性肿瘤的发病机制中起重要作用。

　　在 2000 年之前，由于已知许多激酶对细胞内信号传导至关重要，并且知道大多数 ATP 在高度同源的结合位点内结合，因此人们怀疑是否有可能设计具有足够的 ATP 竞争性蛋白激酶抑制剂选择性在耐受剂量下有效。然而，相对选择性的 2 型 ATP 竞争性激酶抑制剂伊马替尼在治疗慢性髓性白血病 (CML) 方面的成功缓解了许多此类担忧。相反，米哚妥林 (midostaurin) 通过以 1 型 ATP 竞争方式结合催化位点来抑制大量蛋白激酶。然而，这可能是一个属性，因为现在人们认识到 AML 中米哚妥林 (midostaurin) 的临床特征与其他靶向 FLT3 的药物不同，导致推测该功效是由于米哚妥林 (midostaurin) 对多种对白血病细胞活力很重要的激酶的抑制作用的组合。尽管存在 FLT3 抑制剂，但与 FLT3 无关的异常信号传导可能有助于转化细胞的生长和活力。增加生存优势的是在致癌 FLT3 下游起作用的主要信号通路组件之间的串扰。可能涉及的激酶示例包括 IGF1R、JAK2、KIT、LYN、PDK1、PDGFR、RET、SYK 和 VEGFR，它们与白血病细胞中的细胞内信号传导以及细胞活力的基质支持有关。因此认为，米哚妥林 (midostaurin) 在患者中的疗效可能至少部分归因于其多药理学，这可能有效地抑制那些在小分子 FLT3 抑制存在下允许 AML 存活的因素。

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