帕唑帕尼(pazopanib)在放射性碘治疗之前对癌症的影响

　　该试验旨在评估帕唑帕尼（pazopanib）克服治疗性放射性碘耐药性的能力。

　　这项 1 期试验评估了帕唑帕尼和递增剂量的放射性碘 (131I) 的组合用于临界或相对碘难治的复发性或转移性甲状腺癌患者。放射碘摄取扫描在治疗后进行评估，并与历史治疗前扫描进行比较。患者在初始帕唑帕尼治疗之前和之后接受了 FDG PET/CT，以确定帕唑帕尼在131I 治疗之前对癌症的影响。

　　结果

　　第一个队列中第一位患者的剂量限制性毒性（心律失常和 3 级疲劳）促使扩大到总共 6 名患者。扩大队列中额外的 3-4 级血液学毒性和低招募导致决定不继续对该方案进行进一步研究。在可测量疾病的患者中，4/5 (80%) 的患者病情稳定。中位无进展生存期为 6.7 个月。在 3 年的随访中，1 名患者因疾病进展死亡，2 名患者正在接受全身治疗，3 名患者在最后一次服用帕唑帕尼后的 15、27 和 35 个月时继续接受治疗而无需后续治疗。与没有帕唑帕尼的历史131I 治疗的扫描相比，帕唑帕尼对治疗前和治疗后进行的扫描中的碘摄取没有令人信服的影响。

　　结论

　　尽管有治疗效果的建议，联合帕唑帕尼（pazopanib）和放射性碘导致毒性增加。没有令人信服的证据表明帕唑帕尼的给药改善了碘的摄取或保留。

　　我们假设帕唑帕尼和放射性碘的组合可能在理论上对碘难治性疾病有益，因为它们具有独立的抗肿瘤作用机制，并且可能通过帕唑帕尼通过抑制影响碘摄取和保留。尽管帕唑帕尼最初耐受性良好，但在 59 rad 骨髓剂量的放射性碘和放射性碘的 83.9 mCi 剂量递增的第一个队列中发现了 DLT ，但当队列扩大时，没有看到进一步的 DLT，因此 MTD /RP2D 被发现。由于该研究的招募缓慢以及缺乏帕唑帕尼与放射性碘之间协同作用的明确证据我，组合没有进一步追求。尽管研究中达到的放射性碘剂量相对较低（50 rad 到骨髓，83.9-251 miCi131I），但该方案是有效的，4 名可评估患者中有 2 名甲状腺球蛋白降低，并且几名患者的疾病稳定之前有进步。不幸的是，这些反应在 3 名患者中是短暂的，但在另外 3 名不需要进一步治疗的患者中持续存在。

　　其他重新诱导甲状腺癌对放射性碘敏感性的策略包括类视黄醇、噻唑烷二酮类、锂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂和其他 TKI。在大多数先前的尝试中，结果充其量只是适度的，直到最近才真正改善或有证据表明对碘摄取或反应的影响。在我们的研究中，没有令人信服的证据表明帕唑帕尼（pazopanib）的给药改善了碘的摄取或保留，因此不应进行使用这种方法的进一步研究。我们注意到，通过使用 selumetinib 和 debrafenib 抑制 MAPK 途径，在恢复放射性碘敏感性方面发现了令人鼓舞的结果，并且研究这一策略的研究正在进行中。

　　我们小组之前发现，在接受舒尼替尼治疗的 WDTC 患者中，治疗早期 FDG 活性下降 20% 在一定程度上预示着治疗的临床益处（反应或疾病稳定），并且 FDG 摄取增加的患者在我们目前的研究中，小样本量不允许我们就 FDG PET/CT 评估帕唑帕尼反应的价值得出任何结论。

　　尽管有一些明显的抗肿瘤活性，但帕唑帕尼（pazopanib）和放射性碘的组合具有不可接受的毒性。这一发现，加上与131I 缺乏明显的协同作用，阻碍了这种治疗组合的试验。微信扫描下方二维码了解更多：