来那替尼/奈拉替尼加卡培他滨可以对CNS转移患者产生有意义的反应

　　尽管人表皮生长因子受体 2 (HER2) 阳性乳腺癌的靶向治疗取得了重大进展，但晚期疾病患者中枢神经系统转移的管理是一个越来越普遍的挑战。在过去十年中，少数 I 期和 II 期试验的结果报告了针对 HER2 阳性活动性 BCBM 患者的口服生物利用度靶向治疗方案，包括拉帕替尼、阿法替尼、来那替尼/奈拉替尼和依维莫司。在这些试验中研究的研究药物的选择不仅基于 HER2 阳性疾病疗效的临床前和临床证据，还基于穿透血脑屏障的能力。其中两项研究是随机试验，一项是在英国接受拉帕替尼扩大使用计划治疗的患者的报告，其余的是非随机的单臂试验。除了 LANDSCAPE 试验，在该试验中，如果患者之前接受过全脑放疗或立体定向放射外科手术，则患者的预处理程度较低，并且被排除在外，总体而言，这些研究表明 CNS 客观缓解率 (ORR) 低于 40 % 和中位 PFS 不超过 6 个月。尽管它们早期的承诺，这些方案都没有显示出突破性的疗效结果，并且都与至少某种程度的中度至重度毒性有关。

　　由 Freedman 等人报道的两个队列、II 期转化性乳腺癌研究联盟 (TBCRC) 022 研究在这篇社论的文章中，可以说是迄今为止报道的 HER2 阳性 BCBM 患者的一些最值得注意的疗效结果。在他们的研究中，来那替尼/奈拉替尼联合卡培他滨的 CNS 客观缓解率为 49%（37 人中的 18 人），在未接受过拉帕替尼和卡培他滨治疗的患者（队列 A）和一小部分患者（n = 12 ) 之前接触过拉帕替尼的人（队列 B）。这些结果尤其令人印象深刻，因为 92% 的患者在接受局部治疗（放射、手术或其组合）后大脑出现进展性疾病，尽管在该研究中只有 1/3 的患者之前接受过不止一种化疗。转移性环境中，只有 27% 的患者曾经接受过 ado-trastuzumab emtansine。重要的，临床获益不是短暂的，大多数患者开始至少六个周期的治疗就证明了这一点。与大型辅助 ExteNET 研究相比，在该试验中，根据激素受体状态，来那替尼/奈拉替尼似乎没有任何不同的活性。尽管本研究的主要目的是评估该方案在 CNS 中的活性，但 A 组 29 名患者中有 4 名患有颅外可测量疾病的患者中有 4 名和 B 组 7 名患者中有 3 名在 CNS 外实现了客观反应。

　　这项研究的一个独特之处是纳入了患有活动性软脑膜疾病的患者。鉴于与软脑膜癌病相关的不良预后，大多数研究都排除了此类患者。尽管样本量很小（n = 3），但一名患者达到了部分 CNS 反应并继续接受了七个周期的治疗，另一名患者完成了三个周期的治疗，疾病稳定，为潜在的活动提供了挑衅性的早期暗示。这种组合适用于这种预后不良的转移性乳腺癌亚类。

　　尽管该方案的活性很突出，但毒性仍然是一个问题。请记住卡培他滨的剂量为 750 mg/m2所有患者都接受了洛哌丁胺预防性治疗，29% 的患者仍出现 3 级腹泻。此外，尽管东部肿瘤协作组的体能状态为 2 或更好的患者有资格参加研究，但 90% 的研究参与者的体能状态为 0 或 1，表明基线时参与者的总体整体健康状况良好。尽管如此，仍有三分之一的患者减少了来那替尼/奈拉替尼的剂量（未收集卡培他滨的剂量减少情况），队列 A 中 22% 的患者因毒性提前终止研究，可能对该方案的临床疗效产生负面影响。作者恰当地指出，在使用该方案时，需要将来自评估如何最好地预防和控制这种不良反应的正在进行的研究的数据整合到临床实践中。此外，需要仔细选择患者并就胃肠道毒性进行患者教育。不幸的是，该试验没有传达患者报告的结果，特别是考虑到在管理患有不治之症的患者时优化生活质量至关重要。

　　尽管来自 TBCRC 022 的数据可以说是迄今为止对 HER2 阳性 BCBM 最有希望的一些数据，但使用来那替尼/奈拉替尼加卡培他滨代替标准一线或二线全身治疗的决定尚未得到 III 期证据的支持。当前的 ASCO 临床实践指南建议患者接受曲妥珠单抗加帕妥珠单抗和紫杉烷 (THP) 的一线治疗，因为 CLEOPATRA 试验中该方案显示出显着的 PFS 和 OS 益处。此外，针对 HER2 阳性 BCBM 患者的 ASCO 指南建议根据 HER2 阳性乳腺癌的算法选择全身治疗，而不是根据是否存在脑转移来选择治疗方案。鉴于活动性、未经治疗的脑转移患者被排除在 CLEOPATRA 之外，与 THP 方案相关的中位 OS 接近 5 年，这是迄今为止在 HER2 阳性晚期疾病 III 期试验中报告的最长的，因此使该方案成为美国的黄金标准。将拉帕替尼与曲妥珠单抗进行比较的头对头研究希望拉帕替尼能够减少 CNS 转移，但结果表明使用酪氨酸激酶抑制剂的结果较差。比较紫杉烷加拉帕替尼或曲妥珠单抗的一线 MA.31 研究表明，与基于拉帕替尼的治疗相关的 PFS 较差，III 期 CEREBEL 试验表明，与曲妥珠单抗加卡培他滨相比，拉帕替尼加卡培他滨的 PFS 和 OS 更差，CNS 转移率与首发部位相似。虽然 NEfERT-T 研究表明，一线来那替尼/奈拉替尼加紫杉醇与 CNS 进展事件发生率降低相关，但与曲妥珠单抗加紫杉醇相比，该方案未能证明 PFS 更优，因此不能推荐替代标准的一线治疗方案。线 THP 方案。

　　尽管如此，新出现的现实世界数据表明，ASCO 指南并未得到普遍遵循。来自美国的 SystHERs 观察性登记研究结果表明，对大约 1,000 名新诊断的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的治疗模式和结果进行了跟踪，结果表明，脑转移患者不太常见首先接受标准护理治疗。以曲妥珠单抗为基础的治疗优于无脑转移者。几乎四分之一的脑转移患者接受了基于拉帕替尼的一线治疗，而没有脑转移的患者只有不到 3%。这表明中枢神经系统转移的存在正在影响一些临床医生对全身治疗的选择，尽管没有随机证据支持这种做法。

　　当谈到 HER2 阳性 BCBM 的最佳管理时，许多问题都没有得到解答。例如，仍然缺乏前瞻性随机数据来表明积极的局部治疗（手术/放射）是否可以改善患者的预后，然后进行量身定制的全身治疗，而不是从一开始就进行全身治疗。随着积极的脑穿透靶向疗法的推出，这个问题将变得更加紧迫。此外，假设新的小分子 HER2 靶向药物，如来那替尼/奈拉替尼和有前途的 HER2 选择性酪氨酸激酶抑制剂 tucatinib获得 BCBM 的监管批准，鉴于拉帕替尼在这种情况下的广泛使用，将需要研究来具体确定它们在拉帕替尼预处理疾病中的活性。有趣的是，TBCRC 022 队列 B 中的 12 名患者中有 4 名在接受过拉帕替尼治疗后仍有 CNS 反应，尽管这些数据需要在更大的样本中进行确认。还需要随机研究来确定仅 CNS 转移患者的最佳一线和二线治疗，因为目前的护理标准（THP 继之 ado-trastuzumab emtansine）可能不是提供长期疾病的最有效方法控制那些没有颅外转移的人。

　　尽管需要仔细管理不良反应，但 TBCRC 022 研究的疗效数据提供了证据，证明来那替尼/奈拉替尼加卡培他滨可以对我们的 CNS 转移患者产生有意义的反应，并希望这种方案即使在软脑膜疾病和早期即使在拉帕替尼预处理的疾病中也有活性迹象。尽管这些 II 期数据并未解决许多关键的悬而未决的问题，但它们确实为我们提供了一线希望，让我们越来越接近成功控制一种可怕的疾病。

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