伊马替尼(imatinib)前后时期GIST手术的结果

　　在单一机构中描述伊马替尼（imatinib）前后时期 GIST 手术的结果，并确定当前的预后临床病理因素。伊马替尼从根本上改变了 GIST 的管理，但对 GIST 表现范围内结果的影响程度和历史预后因素的相关性尚不明确。

　　我们回顾性分析了 1982 年至 2016 年在我们机构接受 GIST 手术的 1,000 名患者。患者按表现状态分层为仅原发性肿瘤 (PRIM)、原发性同时转移 (PRIM+MET) 或异时复发/转移 (MET) 以及伊马替尼时代（可用之前和之后）。Cox 比例风险模型和 Kaplan Meier 方法用于建模和估计总体和无复发生存期（OS，RFS）。

　　结果

　　与伊马替尼（imatinib）前时代相比，伊马替尼时代的 OS 更长，包括 Miettinen 高风险原发性肿瘤。在伊马替尼前时代的 PRIM 患者中，多变量分析显示肿瘤部位、大小和有丝分裂率与 OS 和 RFS 独立相关。接受伊马替尼（新辅助和/或辅助治疗）的伊马替尼时代 PRIM 患者的肿瘤风险较高，但在调整治疗后，只有 >10cm 的大小仍然是 RFS 的独立预后（HR 3.85, 95% CI 2.00–7.40, p<0.0001 ) 和 OS (HR 3.37, 95% CI 1.60–7.13, p=0.001)。

　　结论

　　在伊马替尼（imatinib）时代接受治疗的患者在所有表现中均延长了总生存期。在伊马替尼时代，在部位、大小和有丝分裂率中，高风险特征与药物治疗相关，但只有大小>10cm 与结果相关。伊马替尼仍应用于具有高风险特征的患者。

　　在前伊马替尼（imatinib）时代，原发肿瘤部位、大小和有丝分裂率预测结果如预期。在现代，生存时间大大延长。虽然原发性肿瘤高风险特征与伊马替尼治疗相关，但只有 >10cm 的肿瘤大小仍与结果相关。伊马替尼应针对高风险特征开处方。

　　我们在此展示了关于 GIST 管理的最大的单机构综合临床系列。虽然武装部队病理学研究所已经发表了关于 GIST 的大型前伊马替尼病理系列等，但这些都是基于提交审查的标本。我们的系列不仅在数量上是独一无二的，而且在很长一段时间内都是独一无二的，跨越了伊马替尼的引入。三组之间有明显不同的结果，PRIM 的中位 OS 为 13.6 年，PRIM+MET 为 5.3 年，而 MET 的中位 OS 为 4.0 年，而在其他地方首次出现的中位时间为 4.1 年。

　　毫不奇怪，PRIM+MET 和 MET 具有比 PRIM 更高的风险临床病理学变量和突变谱。对于这些因素中的大多数，这两组是无法区分的，与 PRIM 相比，小肠肿瘤和有丝分裂率更高的肿瘤更多，比例几乎相同。从基因组上看，PRIM+MET 和 MET 具有较高比例的KIT外显子 9 突变，其预后较差。这些组在多个KIT外显子中也有更多的突变，这通常是由于使用伊马替尼（imatinib）引起的二次突变。尽管 PRIM+MET 和 MET 之间存在这些相似之处，但有几个因素与 PRIM+MET 中更具侵略性的表现有关。腹膜转移在 PRIM+MET 中更常见。该组肿瘤最大，55%>10cm。R2 切除与所有组的不良预后相关，但在 PRIM+MET 中最为常见，这些患者中几乎有一半接受了不完全切除。在某些情况下，该组中的 R2 切除可能反映了分期切除，或在切除进展性疾病或有症状的原发性肿瘤时有意将伊马替尼反应性疾病留在原位。同样，混合组织学变异先前已被证明是不良预后因素，我们在 PRIM+MET 中看到了这种亚型的最高比例。值得注意的是，PRIM+MET 中没有直肠肿瘤。总体而言，我们认为更好地了解 PRIM+MET（与最差结果相关的表现）可能会导致更密切的术后放射学监测，并有助于识别有伊马替尼失败风险的患者，这些患者可能是比伊马替尼更有效的 KIT 抑制剂的候选者，例如 cabozantinib或 avapritinib。

　　在伊马替尼（imatinib）治疗晚期 GIST 的两项关键试验中，分析没有区分患者是否有不可切除的原发性 GIST、有转移的原发性 GIST 或单独的转移。在这里，我们展示了伊马替尼对接受手术的 PRIM+MET 和 MET 患者的影响程度。我们比较了在单一机构中选择接受手术的所有患者，这些患者根据初始手术时的药物可用性与该队列进行分层，这可能提供最直接的证据。直接证明辅助伊马替尼的 OS 益处，而不是仅仅增加 RFS，一直很困难，因为复发是通过交叉使用伊马替尼或其他酪氨酸激酶抑制剂和转移瘤切除术来治疗的。在伊马替尼时代，PRIM 患者的 OS 更高；尽管伊马替尼前时代的患者总体上具有较高风险的原发性肿瘤，但差异仍然存在于高风险患者的子集中。值得注意的是，我们认为现代队列包括更多小、低风险的胃 GIST，原因是内窥镜检查和横断面成像的使用增加，以及 NCCN 建议切除 2cm 或更大的 GIST 更频繁地偶然发现。我们没有评估伊马替尼治疗的各个组成部分（新辅助治疗、辅助治疗或复发/转移性疾病治疗）的贡献，但我们确实发现接受长期辅助伊马替尼≥3 年的 PRIM 患者比接受 <3年尽管风险组比例相似。虽然这个子分析的能力不足，与 PERSIST5 一样，在我们的研究中，接受伊马替尼辅助治疗的患者的大多数复发发生在停药后，而长期接受伊马替尼（imatinib）治疗的少数患者的反应性或耐药性突变较少。

　　因此，我们在伊马替尼（imatinib）时代显示了更长的 OS，而不管呈现组如何。PRIM 患者的原发肿瘤大小、部位和有丝分裂率较低，KIT外显子 9 和多个外显子突变较少。最具侵袭性的表现状态（PRIM+MET）与不完全切除和混合组织学亚型相关。在伊马替尼（imatinib）时代的 PRIM 患者中，高风险特征与伊马替尼治疗相关，但在考虑治疗后，只有大肿瘤尺寸仍然具有独立预后意义。

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