帕博西尼(palbociclib)治疗早期乳腺癌的效果

　　乳腺癌是全世界和日本女性中最常见的癌症类型。大多数乳腺癌为激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2-阴性（HER2-），内分泌治疗是此类乳腺癌的有效疗法。然而，随着靶向治疗的出现，例如细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 (CDK4/6) 抑制剂的出现，HR+/HER2-晚期乳腺癌 (ABC) 的管理最近取得了实质性进展，从而显着改善了生存结果与单独内分泌治疗的比较。为了评估帕博西尼（palbociclib）（一种 CDK4/6 抑制剂）在 HR+/HER2–ABC 中的最佳使用，本综述总结了 palbociclib 的临床试验和真实数据。此外，还回顾了当前 palbociclib 临床研究中的生物标志物研究。在日本患者中，尽管在不良事件的频率和剂量参数方面观察到差异，但 palbociclib 被证明是有效的，安全性可控。还讨论了当前支持 palbociclib 作为亚洲（尤其是日本）HR+/HER2-ABC 患者一线治疗策略的证据。

　　CDK4/6 抑制剂已被证明可延长 ABC 患者的一线或二线治疗的 PFS 和 OS。临床试验和现实环境中的几份报告表明，当 palbociclib 用作早期治疗而不是晚期治疗时，PFS 获益的幅度更大，这表明接受它的患者的临床获益有限作为后线选项。首先，激素敏感性随着随后的内分泌治疗而降低，导致临床受益率降低。PALOMA-3 的研究结果表明，在对既往内分泌治疗敏感的患者中，palbociclib 加氟维司群的中位 OS 比安慰剂加氟维司群长 10 个月（死亡风险比，0.72）。其次，在 PALOMA-2 中使用 palbociclib 进行首次后续化疗的时间比在 PALOMA-3 中观察到的要长（40.4 个月 vs 17.6 个月），这表明在开始化疗之前，生活质量维持了更长的时间。最后，在 PALOMA-2 中使用 palbociclib 治疗的客观反应高于 PALOMA-3 中的可测量疾病患者（55.3% vs 25.0%）。研究还表明，一线治疗反应是 HR+/HER2– 乳腺癌患者复发后生存的关键预测因子。对一线治疗反应不佳与预后不良有关。一线治疗的成功可能会导致医患之间建立积极而长期的关系。总之，这些结果表明，对于 ABC 或 MBC 患者，最佳治疗方案应作为一线处方。

　　阐明可预测帕博西尼（palbociclib）治疗益处的生物标志物可能会突出这种 CDK4/6 抑制剂在 ABC 患者中的最佳临床应用，包括那些未接受内分泌治疗的患者。目前的证据表明，血浆胸苷激酶活性可以预测对 palbociclib 的反应。诸如此类的生物标志物将特别有助于识别将从 palbociclib 联合治疗中获得最大益处的患者，包括识别从 palbociclib 中获得更大益处的对内分泌治疗敏感的患者。此外，确定此类生物标志物是否也能预测亚洲和日本患者的治疗益处也很重要。如果在总体人群中确定的生物标志物不能预测亚洲患者，则需要对该人群进行额外的生物标志物分析。

　　尽管 AE（例如，中性粒细胞减少症）是 palbociclib 剂量调整的主要原因，但分析表明，经历或未经历剂量减少的患者之间的疗效没有差异。此外，暴露反应分析表明减少 palbociclib 剂量不会影响 PFS。因此，可以通过调整剂量来管理 AE，而不影响 palbociclib 联合治疗提供的 PFS 益处。

　　此外，有必要评估在接受帕博西尼（palbociclib）期间疾病进展后或因 AE 停用 palbociclib 后的后续治疗选择。临床研究 MAINTAIN 目前正在评估 ribociclib 在接受 CDK4/6 抑制剂时疾病进展的患者的疗效。进一步了解对 CDK4/6 抑制剂的耐药机制将有助于评估后续治疗模式。目前的证据表明，各种基因（如 CDK6 或CCNE1）的上调可能导致耐药性。此外，通过 ctDNA 实时监测肿瘤生物学，如 PALOMA-3，可能是根据肿瘤特征选择最佳治疗的合理选择（例如，检测PIK3CA突变将导致选择 PI3K 抑制剂，例如 buparlis 或 alpelisib）。PADA-1 试验监测 ctDNA在接受 palbociclib 加芳香酶抑制剂的 ER+/HER2–MBC 患者中是否发生ESR1突变，也可能有助于确定最佳的后续治疗。这种个性化医疗有望在不久的将来出现。

　　最后，必须了解哪些患者将从 CDK4/6 抑制剂中获得 OS 益处。例如，可以通过 PALOMA-2 和 PALOMA-3 研究的 Kaplan-Meier 图确定三种类型的患者：（1）在治疗约 6 个月内疾病进展的早期耐药组，（2）在中位 PFS 时间附近出现疾病进展的患者，以及 (3) 获得 PFS 获益比中位 PFS 更长的患者。到目前为止，几乎没有证据表明哪些患者在接受 CDK4/6 抑制剂治疗后的生存期会更长，这凸显了为这一人群确定生物标志物的重要性。此外，在前面提到的患者组 1 和 2 中延长 OS 的策略是必要的。

　　结论

　　HR+/HER2–ABC 患者的早期帕博西尼（palbociclib）治疗可提供临床益处，无论患者种族如何。许多临床试验和真实世界的研究都强调了在 HR+/HER2- ABC 患者、总体人群和亚洲和亚日本患者。palbociclib 治疗的安全性，尤其是中性粒细胞减少症，可以通过剂量调整来控制，而不会影响临床试验和实际研究中的治疗持续时间或疗效。分析表明，潜在的生物标志物可以预测对 CDK4/6 抑制剂（例如，CDK4、CCNE1）的反应水平）。生物标志物的进一步临床研究有助于改善使用 CDK4/6 抑制剂作为个体化药物治疗的 HR+/HER2-ABC 患者的预后。

　　微信扫描下方二维码了解更多：