布加替尼brigatinib在体内表现出对 L1196M 和高度耐药的 G1202R 突变体的抗肿瘤活性

　　接下来使用工程化 Ba/F3 细胞探索布加替尼（brigatinib）和其他 ALK TKI 对天然 EML4-ALK 和两个特别感兴趣的 ALK 突变体的体内抑制谱：L1196M，最常见的与克唑替尼耐药相关的突变体，以及G1202R，突变体 布加替尼抑制最弱，是迄今为止唯一与对克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼的临床耐药相关的突变体。

　　每天一次口服给予携带表达天然 EML4-ALK 或 L1196M 突变体 EML4-ALK 的皮下肿瘤的小鼠载体、克唑替尼或布加替尼。高剂量克唑替尼（200，但不是 100 mg/kg）诱导表达天然 EML4-ALK 的肿瘤消退，但未显示针对 L1196M 的抗肿瘤活性。相比之下，25 mg/kg 布加替尼分别诱导表达天然 EML4-ALK 和 L1196M 的肿瘤的消退和显着生长抑制，而 50 mg/kg brigatinib 在两种模型中均诱导肿瘤消退。brigatinib 对 L1196M 的疗效增加与对肿瘤中 ALK 信号传导的更深入和更持续的抑制有关。色瑞替尼 (25 mg/kg) 和艾乐替尼 (60 mg/kg) 先前已显示可抑制表达 L1196M 突变体 EML4-ALK 的肿瘤的生长。

　　在带有表达 G1202R 突变 EML4-ALK 肿瘤的小鼠中，25 和 50 mg/kg 布加替尼分别抑制了 55% 和 88% 的肿瘤生长，而 100 和 200 mg/kg 克唑替尼仅抑制了 23% 和 46% 的肿瘤生长，分别。强烈抑制天然 EML4-ALK 肿瘤生长（>95%）的色瑞替尼（50 mg/kg）和艾乐替尼（60 mg/kg）剂量对 G1202R 肿瘤的生长几乎没有影响（<15% 抑制）。

　　布加替尼对 G1202R 的疗效增加也与肿瘤中 ALK 信号传导的更深、更持久的抑制有关。药代动力学分析表明，25 和 50 mg/kg 布加替尼的优越疗效与血浆水平相关，血浆水平与色瑞替尼和艾乐替尼相似（在两倍以内），与克唑替尼相似或低于克唑替尼。这些研究中使用的所有给药方案均具有良好的耐受性。更多详情可咨询下方微信。