艾曲波帕eltrombopag的分子结构和作用机制

　　艾曲波帕（eltrombopag）是一种小分子非肽激动剂，与 TPO 受体的近膜结构域（残基 H499）结合，导致通过 JAK/STAT、AKT 和 MAPK 通路进行信号传导，类似于 TPO 的信号传导机制。因为它与 H499 结合，艾曲波帕不与鼠类 mpl 结合。该残基在小鼠中不保守，这意味着它对人类和非人类灵长类动物具有特异性。

　　艾曲波帕是一种联苯腙，在结构上不同于内源性 TPO。因此，艾曲波帕通过在跨膜域内结合以启动信号级联反应非竞争性激活 TPO 受体，从而导致巨核细胞的增殖和分化，并导致血小板数量增加。因为艾曲波帕与 c-mpl 上不同于内源性 TPO 的位点结合，所以艾曲波帕在 TPO 信号传导存在下的作用可能是累加的，正如在巨核细胞培养物中 TPO 平台浓度存在的情况下的额外增殖所暗示的那样。

　　艾曲波帕在口服后主要排泄到粪便中，这表明主要的排泄器官是肝脏。一些研究表明肝脏摄取是由有机阴离子转运肽 1B1 (OATP1B1)介导的，肠道摄取可能部分由乳腺癌抗性蛋白介导。艾曲波帕主要通过 CYP1A2 和 CYP2C8 酶（形成单氧合产物）以及 UGT1A1 和 UGT1A3（形成葡糖苷酸结合物）代谢，尽管在人类中，大部分循环艾曲波帕作为原形药物排出体外。这些特征可能有助于解释观察到的肝毒性（药物主要由肝脏代谢和清除），如下所述。

　　血细胞中艾曲波帕的浓度约为血浆浓度的 50% 至 79%，血浆艾曲波帕的蛋白结合率高 (>99%)。健康个体的血浆消除半衰期约为 21 至 32 小时，ITP 个体的血浆消除半衰期为 26 至 35 小时。更多详情可咨询下方微信。