拜万戈/瑞戈非尼克服结直肠癌化疗多药耐药

　　化疗多药耐药性 (MDR) 是临床实践中需要克服的重大挑战。多种机制促成了 MDR，其中之一是癌细胞中 ABCB1 上调诱导的药物流出增加。拜万戈/瑞戈非尼是一种靶向 RAS/RAF/MEK/ERK 通路的多激酶抑制剂，获 FDA 批准用于治疗转移性结直肠癌和胃肠道间质瘤。我们调查了瑞戈非尼是否以及如何克服由 ABCB1 介导的 MDR。结果表明，瑞戈非尼逆转了ABCB1介导的MDR并增加了[3]的积累。H]-紫杉醇在 ABCB1 过表达细胞中通过抑制 ABCB1 的外排活性，但不改变 ABCB1 的表达水平和定位。瑞戈非尼抑制 ABCB1 的 ATP 酶活性。在携带抗性结直肠肿瘤的小鼠中，拜万戈/瑞戈非尼提高了紫杉醇的瘤内浓度并抑制了抗性结直肠肿瘤的生长。但瑞戈非尼不会在小鼠中引起紫杉醇的心脏毒性/骨髓抑制。重新定位一种 FDA 批准的抗癌药物瑞戈非尼以克服另一种 FDA 批准的、广泛使用的化疗紫杉醇的耐药性的策略，可能是辅助化疗领域的一个有希望的方向。该研究为常规化疗和靶向抗癌药物的组合提供了临床依据。

　　获得性 MDR 是癌症化疗的一个关键限制。ABCB1 在化学治疗剂的分布和消除以及人类癌症的内在和获得性耐药性中充当主要调节剂。肿瘤中 ABCB1 的过表达是 MDR 最重要的机制之一，可加速化疗药物从肿瘤细胞中流出。因此，开发能够抑制这些转运蛋白以增加肿瘤细胞内化学治疗剂数量的 ABCB1 调节剂正在刺激更多的努力。然而，很难将 ABCB1 调节剂确立为临床环境中的治疗方法。例如，ABCB1 的药理学抑制可能会改变化疗药物（如紫杉烷类、蒽环类和依托泊苷）的药代动力学特征。将常用的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 重新定位为 MDR-ABCB1 调节剂，与常规化疗共同给药，可能对 MDR 癌症患者有益。RAS/RAF/MEK/ERK 通路是人类癌症中最失调的通路之一，它与细胞增殖、细胞运动、血管生成和抗凋亡增加有关。大约 50% 的 CRC 携带 KRAS/BRAF 突变，并且在更晚期的肿瘤中这一数字更高。Regorafenib 是该途径的第一个小分子抑制剂，已被 FDA 批准用于治疗 mCRC。尽管瑞戈非尼延长了 mCRC 患者的总生存率，但其临床疗效受到限制。联合化疗成为规避 MDR、增强抗肿瘤疗效和提高无病/总生存率的一种有前景的策略。例如，瑞戈非尼和拉帕替尼的组合抑制了抗凋亡蛋白 Bcl-2、Mcl-1、XIAP、Survivin 的表达并增加了促凋亡蛋白 Bax 的表达，协同导致细胞凋亡、人类结直肠生长抑制和细胞循环停止。拜万戈/瑞戈非尼和伊立替康的组合显着延迟了奥沙利铂和贝伐单抗治疗无效的患者来源的 CRC 异种移植物的生长。瑞戈非尼通过干扰已形成的肝转移的生长和其他器官中新转移的建立，在鼠 MC38 CRC 肝转移模型中表现出抗转移活性。据报道，瑞戈非尼对侵袭性结肠癌显示出有效的抗血管生成、抗肿瘤生成和抗转移作用。

　　在本研究中，MTT 分析表明，拜万戈/瑞戈非尼显着消除了药物选择的 SW620/Ad300 细胞和转染的 HEK/ABCB1 细胞中 ABCB1 介导的 MDR。此外，瑞戈非尼增加了 [3H]-紫杉醇在抗性 SW620/Ad300 细胞中通过灭活 ABCB1 外排，而不改变 ABCB1 的蛋白质表达水平和细胞定位。瑞戈非尼以浓度依赖性方式抑制 ABCB1 ATPase 活性。对接研究表明，配体瑞戈非尼非常适合人类 ABCB1 的 TMD 中的可药物腔。通过比较 SW620 和 SW620/Ad300 肿瘤之间抗肿瘤作用的效力，与载体对照组相比，紫杉醇和联合治疗可使 SW620 肿瘤缩小 4.8 倍和 7.7 倍。此外，紫杉醇和联合治疗可以抑制SW620/Ad300肿瘤的生长2.6倍和7.0倍。紫杉醇对 SW620/Ad300 肿瘤仅有 2.6 倍的抑制作用远小于紫杉醇对 SW620 肿瘤的 4.8 倍收缩，揭示过表达 ABCB1 的 SW620/Ad300 肿瘤对紫杉醇治疗具有抗性。有趣的是，联合治疗的7.0倍抑制作用明显强于紫杉醇对SW620/Ad300肿瘤的2.6倍抑制作用。拜万戈/瑞戈非尼联合紫杉醇通过显着增加紫杉醇的瘤内浓度，对裸鼠耐药人CRC肿瘤的生长产生协同抑制作用。此外，瑞戈非尼不会引起紫杉醇的毒性（心脏毒性/骨髓抑制）。总的来说，瑞戈非尼能够减弱 ABCB1 的外排功能并提高肿瘤内紫杉醇的浓度，与紫杉醇联合产生协同抗肿瘤作用。

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