尼达尼布(nintedanib)对PCa具有很强的疗效

　　前列腺癌 (PCa) 是美国男性中常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。增殖细胞对营养和氧气的需求更高，从而引发血管生成，这在肿瘤生长、进展和转移中起关键作用。因此，极大的关注集中在癌症治疗中的血管生成抑制剂上，例如尼达尼布（nintedanib），它通过抑制细胞增殖和由此产生的肿瘤生长显示出非凡的抗肿瘤活性，主要是由于其对肿瘤细胞、内皮细胞和周细胞的联合作用。因此，我们在这里评估了体外和体内尼达尼布对 PCa 的疗效。结果表明，尼达尼布降低了雄激素依赖性和非依赖性 PCa 细胞的细胞活力，同时降低了细胞运动性和侵袭性。尼达尼布还降低了负责细胞周期进程的重要基因的表达。用尼达尼布治疗的携带 PCa PC3 异种移植物的裸鼠显示肿瘤体积和细胞增殖显着减少，同时促血管生成分子和血管密度的水平降低。总之，我们报告说尼达尼布通过调节各种途径在临床前模型中对 PCa 具有很强的疗效，并且它可以用作临床管理 PCa 的有前途的新策略。

　　本研究的基本原理是进一步了解尼达尼布（nintedanib）抑制 PCa 生长进程的机制途径，因为我们之前已经表明，这种药物在 PCa的临床前（转基因）小鼠模型中延迟了肿瘤的发展.在此，我们已经证明，除了增加 E-钙粘蛋白表达外，暴露于药物还会降低细胞活力和克隆能力，这会导致 PC3 细胞的运动性和侵袭性降低。尼达尼布暴露还通过降低基因表达和参与细胞周期进程的关键分子的水平导致 PCa 细胞的细胞周期停滞，显示了这种抗血管生成药物的全新作用模式。重要的是，接受尼达尼布治疗的人 PC3 肿瘤异种移植物的免疫功能低下的小鼠，除了降低关键血管生成分子的水平外，还显示出显着降低的肿瘤体积和细胞增殖。

　　本研究中呈现的结果揭示了尼达尼布抑制肿瘤生长的可能机制。观察到的影响包括增殖指数降低，这导致肿瘤细胞后代减少和异种移植小鼠模型中的肿瘤进展停滞。这些影响归因于尼达尼布能够影响与细胞周期进程和细胞周期停滞相关的关键基因的表达，导致肿瘤细胞逃避正常的细胞周期调控，并防止雄激素依赖性和非依赖性细胞增殖不受控制。在暴露于尼达尼布的细胞中，除细胞分裂周期 (CDC) 20 和 25 A 外，主要细胞周期检查点调节蛋白（如 CDK 2、4 和 6）及其正调节蛋白（如细胞周期蛋白 D1、E 和 A）的下调导致细胞周期通过延迟进入细胞周期的 S 和 G2/M 期的细胞进入 G1 期。此外，观察到的尼达尼布暴露对转录因子 E2F 家族成员的下调也可以阻止与癌细胞中 DNA 合成相关的关键基因的表达。此外，尼达尼布暴露上调了细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，如 CDKN1 和 2，它们在生长停滞和 DNA 损伤诱导 45 (GADD45) 的同时起到细胞周期进展的负调节剂的作用，GADD45 是一种已知在介导抗- 几种化疗药物的癌症活性。导致细胞周期停滞的尼达尼布效应在体内得到证实，如细胞周期蛋白 D1 水平降低和 PC3 异种移植物中肿瘤细胞增殖率所示，这有助于减少接受该药物的动物的肿瘤体积。

　　前列腺癌相关的患者死亡的90％以上在整个体与肿瘤到扩散的能力。细胞结构的改变导致转移；上皮间质转化 (EMT)，其特征是细胞间粘附丧失和基底膜侵袭；因此，促进 E-钙粘蛋白表达的物质，如尼达尼布，有望防止 EMT。

　　事实上，本研究中出现的尼达尼布（nintedanib）治疗后 PC3 细胞侵袭率的降低伴随着暴露于药物的 PCa 细胞中 E-钙粘蛋白表达的上调。值得注意的是，尼达尼布暴露在高度转移的 PCa 细胞系（如 PC3）中也表现出抗迁移/侵袭作用。周等人。(2009) 先前已经表明，E-钙粘蛋白的过表达抑制了 PC3 细胞的侵袭，而这种蛋白质的敲低能够恢复该细胞系的侵袭潜力，证实了我们的结果。

　　肿瘤新生血管形成/血管生成在癌症进展中具有重要作用，因此，自 1971 年以来，抗血管生成药物的癌症治疗已被证明可以补充常规治疗，考虑到阻断肿瘤中的新血管形成可抑制癌症的发展和进展。在本研究中，我们证明了尼达尼布在减少异种移植肿瘤血管生成方面的功效，因为在两个实验中，通过肿瘤中 CD31 免疫染色测量的微血管密度显着降低，得出的结论是，该药物不仅在早期给药时非常有效肿瘤发展，而且当血管生成已经建立时。微血管密度，通常通过对肿瘤周围预先存在的和大尺寸血管进行 CD31 免疫染色来评估，是血管生成的标志和肿瘤进展的预后标志物。此外，通过巢蛋白的免疫染色对微血管密度进行了更灵敏的分析；它的表达与 PCa的不良预后相关.我们观察到，在肿瘤生长的早期阶段接受尼达尼布的动物显示新形成的血管密度显着降低，尽管在血管生成后期用药物治疗的动物也显示出巢蛋白表达的显着降低。

　　关于血管生成，当肿瘤达到 1-2 毫米大小时，会分泌促血管生成因子，诱导新血管用于肿瘤生长和扩张。这解释了为什么尼达尼布（nintedanib）在血管生成建立后，即当肿瘤细胞已经分泌血管生成因子时，在降低接受药物的动物的肿瘤组织内重要促血管生成分子的水平方面更有效。与酸性和碱性 FGF 和 PD-ECGF 水平降低相结合，药物治疗除了影响伤口愈合外，还减少了内皮细胞增殖和存活，重要参与血管生成和血管生成信号。此外，在尼达尼布治疗后，我们观察到双调蛋白和内皮糖蛋白水平降低，它们是刺激细胞侵袭和运动的致癌因子，并发现在新形成的血管内皮中上调；在尼达尼布肿瘤中也观察到血管生成素水平降低。重要的是，尼达尼布还降低了内皮素水平，内皮素是一种由内皮和上皮肿瘤细胞分泌的蛋白质，已被证明在常氧条件下会激活缺氧反应并上调基质金属蛋白酶 (MMP)，从而增加癌症侵袭性。有可能通过降低内皮素水平，尼达尼布也能有效降低 MMP-9 的表达，这可能导致肿瘤侵袭和转移的降低。

　　总而言之，由于尼达尼布（nintedanib）对肿瘤细胞和血管生成的强大作用，导致肿瘤生长和进展的减少，该研究表明尼达尼布是治疗 PCa 的有前途的候选药物。总体而言，机制研究表明，尼达尼布的抗 PCa 功效与早期肿瘤阶段显着的抗增殖作用和抑制新血管生成有关，而在更成熟肿瘤中的药物作用主要与显着抑制促血管生成分子导致对肿瘤维持必不可少的血管生成支持减少。微信扫描下方二维码了解更多：