曲美替尼(trametinib)对kras突变肿瘤的控制

　　靶向治疗对肿瘤免疫的影响似乎是矛盾的和不了解的。在这里，我们发现MEK抑制剂曲美替尼（trametinib）可以消除来自人类或小鼠髓系祖细胞的单核髓系来源的抑制细胞(mMDSC)的细胞因子驱动的扩张。MEK抑制也减少了肿瘤细胞对mMDSC趋化因子骨桥蛋白的产生。这些作用共同减少了mMDSC在荷瘤宿主中的积累，限制了k - ras驱动的乳腺肿瘤的生长，尽管曲美替尼在很大程度上未能直接抑制肿瘤细胞的增殖。因此，曲美替尼通过一种需要CD8+ T细胞的机制阻碍了肿瘤在体内的进展，这与报道的药物抑制效应淋巴细胞的能力是矛盾的。证实了我们的观察结果，肿瘤来源的mMDSC过继转移逆转了曲美替尼控制肿瘤生长的能力。总的来说，我们的研究表明，曲美替尼对免疫细胞的影响可以部分解释其有效性，这与曲美替尼对肿瘤细胞本身的活性不同。更广泛地说，通过提供MEK抑制剂如何对肿瘤起作用的更深入的观点，我们的发现扩大了它们的潜在用途，一般阻断单核细胞MDSC的扩展，这种扩展广泛发生在癌症中，以驱动它们的生长和进展。

　　在这里，我们发现，曲美替尼（trametinib）通过直接损害骨髓前体分化和间接减少肿瘤分泌的趋化分子来阻断MDSCs进入肿瘤，从而控制恶性进展。最终，肿瘤中的免疫抑制减弱，这就解释了为什么曲美替尼的治疗效果取决于抗肿瘤T细胞的活性。

　　我们的数据为曲美替尼（trametinib）在体外和体内抗肿瘤适应性免疫作用的明显不一致提供了机制见解。因此，我们和其他人已经在体外证明了曲美替尼对naïve和记忆T细胞的增殖和效应功能有直接的抑制作用。相反，最近的报告表明，在其他小鼠模型中，曲美替尼并不限制过继t细胞治疗或使用抗PD-1、PD-L1和CTLA-4抗体的检查点阻断的有效性。我们之前的研究表明，常见的γ-链细胞因子(外源性或可能在免疫治疗反应中上调)能够挽救曲美替尼的免疫抑制活性，这可以解释其中一些差异。我们目前的工作提供了关于曲美替尼如何影响肿瘤宿主多种细胞类型的更全面的图景。我们证明，在我们的kras驱动肿瘤模型中，曲美替尼可以减少主要免疫抑制细胞室的积聚;也就是说,MDSCs。这在两个水平上发生:一方面，炎症诱导的MDSC扩张明显依赖于MAPK通路，而在人类和小鼠骨髓前体中，MAPK通路在MEK抑制后被取消。另一方面，曲美替尼减少肿瘤来源的骨桥蛋白分泌，这与M-MDSCs的减少相关。此外，我们的研究首次证实了骨桥蛋白在生理相关浓度下对MDSCs的化学引诱活性。总之，这些联合作用，加上内源性细胞因子的抢救活性，弥补了曲美替尼对T细胞的直接抑制作用。这最终导致了CD8 T细胞，而不是NK细胞，这是矛盾的，需要曲美替尼的全部效力。

　　在他们的开创性研究中，Hu-Lieskovan等人还观察了使用曲美替尼（trametinib）治疗的小鼠肿瘤和脾脏中MDSCs的比例。然而，在使用曲美替尼和达拉非尼治疗的小鼠肿瘤中，他们并没有观察到M-MDSCs的减少，反而发现PMN-MDSCs的减少(10)，而我们的研究显示了对M-MDSCs动员的优先抑制作用。这种差异可能是由于不同的治疗方案。在他们的实验中，曲美替尼与dabrafenib或过继细胞治疗联合使用，它没有像在我们的研究中那样作为单一药物进行测试。此外，他们的研究使用了一种braf驱动的黑色素瘤肿瘤，这种肿瘤在MEK抑制下对炎症介质分泌的反应可能与我们的kras驱动的乳腺肿瘤不同。然而，我们的体外研究清楚地表明MEK抑制可以消除细胞因子诱导的MDSC膨胀，并优先直接作用于M-MDSCs。此外，在一项同种异体移植小鼠研究中，雷帕霉素治疗可诱导M-MDSCs的扩张(定义为CD11b+GR1int)，但曲美替尼可阻止这种效应。这些结果表明，在某些体系中，MEK抑制可以钝化M-MDSC的膨胀。

　　我们的结果也强调了肿瘤微环境和全身对曲美替尼（trametinib）反应的重要性。我们观察到LLC细胞在体外对曲美替尼的敏感性高于kras突变的Brpkp110肿瘤细胞。然而，在体内，曲美替尼对LLC的疗效并不比Brpkp110更有效。因此，曲美替尼的有效性很可能取决于至少一些肿瘤对免疫抑制MDSCs的扩张和招募的依赖，而不是曲美替尼对癌细胞的直接细胞毒性或细胞抑制作用。

　　总的来说，我们的研究为协调曲美替尼（trametinib）在体内和体外不一致的作用提供了新的机制理解，并解释MEK抑制如何通过影响荷瘤宿主的多种细胞类型，对保护性抗肿瘤免疫产生整体的许可效应。后续对曲美替尼作为MDSC负荷和活性在癌症患者中的作用的分析将进一步证实其治疗活性是否具有免疫依赖性。微信扫描下方二维码了解更多：