奥希替尼耐药研究

　　奥希替尼耐药研究，我们的前期研究表明，靶向mek是克服获得性抗奥希替尼能力的有效策略。科学理论基础是，mek的抑制能引起对bim和mcl-1调节和奥希替尼诱导细胞凋亡的抗性细胞bim和mcl-1的减少，从而恢复了这些细胞对tinib和经历bim依赖性凋亡的敏感性。在这个过程中，bim和mcl-1的erk磷酸化是调节其降解的关键机制。Erk是mek的直接下游蛋白激酶。

　　因此，有理由推测，靶向erk在克服奥希替尼获得的抗性方面，应该有类似于靶向mek的结果。结果表明，2种erk小分子抑制剂与奥希替尼联合应用能有效抑制不同类型奥希替尼抗性细胞系的存活，增加细胞凋亡的诱导率。此外，该组合策略能有效抑制奥希替尼耐药肿瘤(如pc9/ar)的生长，证实其在体内克服奥希替尼耐药的活性。因此，靶向erk在克服奥希替尼获得性抗性方面与mek抑制一样有效，强化了我们的观点，即靶向mek/erk信号是克服奥希替尼获得性抗性的一种非常有效的治疗策略。

　　有一些erk小分子抑制剂，包括那些在当前的研究中使用，已经测试或正在测试的临床1期和2期试验，其中gdc0994和vrt752271都已经证明初步的抗肿瘤活性。我们的发现保证未来的临床试验，这些osierk抑制剂联合osimerb或其他第三代egfr-tkis克服获得性对这些egfr-tkis.erk抑制，像我们以前的报告中的mek抑制，提高bim水平同时增强mcl-1水平减少联合tinib耐药细胞系。提高bim水平和增强mc-1还原是通过erk抑制和奥希替尼联合诱导奥希替尼耐药细胞凋亡的关键，因为bim-ko或mcl-1过表达均明显减弱或消除了这两种联合诱导细胞凋亡的能力。

　　因此，在奥希替尼耐药细胞中，由奥希替尼和erk抑制剂联合诱导的mcl-1降解将会释放出bim，从而促进bim依赖性的凋亡。治疗奥希替尼耐药肺癌患者的一个可能的策略是根据仔细挑选的患者的临床反应报告，将他们重新暴露于第一代egfr-tki。在目前的研究中，我们观察到在我们实验室建立的所有奥希替尼抗性细胞系不仅对其他第三代egfr-tkis(如egf518)具有抗性，而且对第一代(erlotinib)和第二代(afatinib和pelitinib)egfr-tkis具有不同程度的抗性，尽管这些抗性细胞系可能具有不同的潜在抗性机制。

　　这个发现清楚地表明奥希替尼抗性细胞，对其他egfr-tkis具有交叉抗性，以上就是奥希替尼耐药研究。因此，在缺乏明确的生物学合理机制的情况下，用第一代或第二代egfr-tkis治疗奥希替尼抵抗患者可能不是一种有效的策略。有趣的是，mek抑制剂的存在使erlotinib和afatinib在减少奥希替尼耐药细胞系的存活和诱导细胞凋亡方面非常有效。一直以来，这些组合在抑制体内奥希替尼抗性肿瘤(如pc-9/ar)的生长方面也非常活跃。当将erk抑制剂与第一代或第二代egfr-tki结合时，也得到了相同的结果。这些发现再次支持了靶向mek/erk信号在克服获得性抗奥希替尼方面的关键作用。我们注意到组合在pc-9/ar细胞中特别活跃，没有t790m突变，而pc-9/gr/ar细胞中有t790m突变。提示联合mek或erk抑制剂与第一代或第二代egfr-tki联合治疗对临床一线用奥希替尼治疗后复发的患者具有较高的疗效。去哪儿购买奥希替尼？奥希替尼多少钱一盒？详情请扫码咨询：