塞瑞替尼药代动力学和药效学

　　塞瑞替尼是具有ATP竞争能力的TKI对ALK酪氨酸激酶结构域具有高选择性。在体外和动物实验中，塞瑞替尼在抑制ALK方面的功效均比克唑替尼高。与克唑替尼相比，化学结构的差异解释了塞瑞替尼具有更高的酶促抑制能力。主要地，在嘧啶环的第五位的氯增强了塞瑞替尼与ALK激酶域的网守位置的突变残基的相互作用。此外，塞瑞替尼具有与突变体ALK相互作用的异丙基以及与ALK的K1150氨基酸相互作用的磺酰基。

　　在临床前实验中，就ALK磷酸化抑制和细胞生长抑制而言，塞瑞替尼比克唑替尼表现出更强的活性。塞瑞替尼的更大半数抑制浓度（IC50）约为150 pmol / L，比克唑替尼低20倍。除ALK外，塞瑞替尼还抑制其他酪氨酸激酶受体，包括IGF1和胰岛素受体。此外，塞瑞替尼对克唑替尼（L1196M和G1269A）下两个常见的EML4-ALK耐药性突变具有活性。

　　此外，塞瑞替尼还显示出对源自在第二代ALK-TKI艾乐替尼治疗下进展的患者的ALK阳性肺癌细胞的活性。然而，C1156Y，G1202R，1151T-ins，L1152R和F1174C继发性ALK突变与对赛立替尼的耐药性相关。在患者获得的塞瑞替尼耐药性模型中，已将MEK的激活和SRC信号通路确定为潜在的耐药性机制。

　　塞瑞替尼每天口服一次，塞瑞替尼缓慢吸收，患者的血浆中浓度峰值出现在大约4-6小时，健康受试者大约6-8小时。血浆中的峰值浓度（Cmax），塞瑞替尼浓度以单指数方式下降。在400-750 mg剂量组中，患者的几何平均表观终末半衰期为31至41小时，而在健康受试者中，在450-750 mg剂量组中为36至48小时。塞瑞替尼在所有物种中均与血浆蛋白高度结合（> 94％）。CYP3A4 / 5是人体外系统中主要的肝酶代谢塞瑞替尼。塞瑞替尼可能是P-gp，但不是BCRP或MRP2底物。在体外浓度不超过1.5μM时，它不会抑制P-gp，BCRP或MRP2。

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