赛可瑞的耐药机制是什么

　　赛可瑞是一代ALK抑制剂，是ALK阳性非小细胞肺癌患者的标准一线治疗药物。对于ALK 阳性患者，赛可瑞不仅能延长患者生存时间，还能提高生活质量。但靶向药都是有耐药性的，那赛可瑞的耐药机制是什么呢？

　　1）赛可瑞原发性耐药

　　目前针对赛可瑞发性耐药的研究较少，一般定义用药3个月内进展的患者即视为原发性耐药，2017年ASCO大会广东省人民医院报道了赛可瑞原发性耐药的研究结果。通过对171例患者进行分析，发现18例患者存在原发性耐药，主要机制为非常见的ALK融合伴侣（ZC3H8-ALK，ALK-LOC102723854及ALK-DTNB-ASXL2）、BIM缺失多态性、PTEN/mTOR突变、ALK G3709A突变及KIT突变的联合等。原发性耐药患者的mPFS较获得性耐药患者明显缩短(2.2个月vs10.8个月,P< 0.001）[39]。

　　2）赛可瑞继发性耐药

　　赛可瑞继发性耐药突变约占赛可瑞耐药性问题的37%，主要包括ALK激酶区突变和ALK基因拷贝数的扩增，即所谓的ALK通路占优势耐药。

　　ALK激酶区突变的耐药机制比较明确，突变类型包括：G1269A、F1174L、L1152R、S1206Y、I152Tins、P1203N、V1180L、C1156Y、F1164V、G1202R、G1269S、L1196M，其中G1269A及L1196M最常见[40,41]。最近有报道[42]E1202K可能也是早期药物抵抗的1个点突变。患者发生克唑替尼耐药后，ALK点突变的类型可能有1种或上述几种的组合。

　　3）ALK通路不占优势耐药

　　驱动基因的转换：ALK阳性NSCLC主要依赖ALK及其下游信号通路抑制肿瘤细胞的分裂与转移，当赛可瑞阻断该通路后，由于信号无法向下游传导，肿瘤细胞即可激活其他致癌驱动程序及其信号通路来代替ALK通路，即所谓的ALK通路占优势耐药。主要包括EGFR突变、KRAS突变、KIT扩增、ErbB、MET扩增及下游信号通路IGF-1R等。在细胞系研究中发现，EGFR-TKI抑制EGFR磷酸化可以恢复赛可瑞的敏感性，但尚不清楚ALK-TKI与EGFR-TKI的联合是否可提供更好的疗效及阻止ALK-TKI的耐药。现已有经赛可瑞治疗NSCLC转变为小细胞癌的报道。

　　4）肿瘤的异质性

　　NSCLC是基因及细胞异质性最强的肿瘤之一，随着分子生物学的进展，目前NSCLC的组织病理、分子遗传及单细胞均有了较高的认识，但NSCLC的真实面貌仍远超目前的认知水平。有研究认为，NSCLC在不同的时间及空间中，可能存在不同的驱动基因。小标本的基因检测是否可代表肿瘤组织全貌目前有待商榷。肿瘤复杂异质性的存在使耐药难以避免，期待早日对肿瘤异质性的起源做出解释。

　　赛可瑞克唑替尼多少钱

　　赛可瑞是由辉瑞研发生产的，其在我国的价格是比较贵的，对于一般家庭的患者来说，服用该药经济压力是非常大的。幸好国外还有赛可瑞仿制药上市，赛可瑞仿制药疗效和安全性和原研药是一样的，但因为没有研发费用，所以价格相对便宜很多。目前国内很多患者都是吃赛可瑞仿制药。微信扫描下方二维码了解更多：