卡博替尼的耐药机制研究

　　卡博替尼的耐药机制研究，为了进一步研究对ntrk1抑制剂的耐药机制，我们选择了一个与亲本细胞和其他敏感克隆具有相同敏感性的敏感克隆wt-6(wt-6)。野生型细胞对卡博替尼(cabozantinib)和福林蒂尼(foretinib)也很敏感。S10b及s10c)。然后我们将wt-6细胞暴露于高浓度的卡博替尼或者entretinib，直到完全抵抗的细胞增殖。

　　一小部分wt-6细胞暴露于1mol/l卡博替尼或600nmol/lentretinib，2个月后存活下来，由此产生的6-cr细胞或6-entrer1能够在卡博替尼或 entretinib存在下正常生长。　卡博替尼的耐药机制研究，对卡博替尼耐药的6-cr细胞对所有 ntrk1抑制剂都表现出相当的耐药性，卡博替尼和osi906联合用药不能克服这种耐药性。同样，entretinib 抗性的6-entrer1细胞对entretinib具有高度的抗性。

　　为了解耐药机制，从6-cr细胞和6-entrer1细胞中提取cdna，测序发现两种细胞均有g595r(1783g→a)突变，这种突变在敏感的单克隆wt-6细胞中并不存在。这种突变与我们在enu诱变筛选中检测到的溶剂前沿突变相同，也是来自entretinib耐药患者的报道。

　　Western blot分析显示ba/f3细胞系对各种抑制剂具有相似的敏感性。在这项研究中，我们还没有找到一种潜在的抑制剂，可以克服g595r的抵抗性。因此，需要进一步研究克服g595溶剂前突变介导的抗性。

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