替莫唑胺(temozolomide)引起的DNA损伤

　　替莫唑胺（temozolomide）是目前最常用的烷化剂类化疗药物。替莫唑胺是一种口服二代烷化剂咪唑四嗪类衍生物，通过损伤肿瘤细胞的DNA来杀死肿瘤。DNA损伤修复酶O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）在胶质瘤组织中的表达与肿瘤对替莫唑胺的敏感性相关。细胞对于DNA鸟嘌呤O6位置上烷化基团的修复能力取决于MGMT在细胞中的表达，而MGMT基因启动子区的甲基化状态决定MGMT的表达。

　　因此，检测MGMT基因启动子区的甲基化情况，已经作为临床上评价脑胶质瘤患者对替莫唑胺药物敏感性的主要手段。然而临床上发现，MGMT基因启动子区甲基化程度类似的脑胶质瘤患者对替莫唑胺的敏感性仍然存在一定程度的个体化差异。其原因一方面可能与甲基化的程度即甲基化的量有一定的关系；另一方面可能是由于MGMT不是唯一的DNA损伤修复机制。

　　替莫唑胺引起的DNA损伤一般分为主要损伤和次要损伤。主要损伤多发生在鸟嘌呤的O6部位和鸟嘌呤的N7/腺嘌呤的N3位置上。次要损伤主要在腺嘌呤的N1和胞嘧啶的N3部位上。主要损伤中的MGMT是唯一能将烷基加合物从鸟嘌呤O6的位置上移除的蛋白，一般在突变前清除这种加合物。微信扫描下方二维码了解更多：

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