达希纳/尼洛替尼对很多耐药突变激酶都有很好的亲和力

　　伊马替尼与非活化构象有效结合带来的选择性优势，对耐药突变来说，在敏感性方面变成了劣势。随后Novartis公司开发了伊马替尼的跟进药物，即结构上相似的尼洛替尼（达希纳®）26.28，改善了针对伊马替尼的耐药性。有耐药性的尼洛替尼26.28是伊马替尼26.5的跟进化合物，该化合物以同样的模式结合BCR—ABL激酶，但是亲和力更强。

　　除Thr314突变为异亮氨酸外，尼洛替尼对其他所有的耐药突变激酶都有很好的亲和力，并且能稳定激酶的非活化构象。尼洛替尼的侧链是一个三氟甲基取代的芳香环和一个咪唑片段，它能更好地适应结合口袋，有更高的亲和力。亲和力优势推测是耐药敏感性减弱的原因，因为对非活化构象到活化构象的细微转变有更好的耐受性。

　　另一个化合物是Bristol—Myers Squibb公司的达沙替尼（施达赛®），它绕开伊马替尼的耐药性，它采用了一个完全不同的BCR—ABL激酶结合模式。因此，可以合理地推测达沙替尼和伊马替尼及尼洛替尼有不同的选择性，如该化合物也可以结合Scr家族的激酶。微信扫描下方二维码了解更多：

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