尼洛替尼改善了伊马替尼的耐药性

　　伊马替尼的发现是癌症疗法的一个全新的尝试，癌症能被选择性地治疗。令人遗憾的是，伊马替尼也产生了耐药性，耐药突变使激酶对伊马替尼变得不敏感。迄今为止，我们已经发现了30种突变，这是基因序列中碱基对交换的结果。碱基对交换发生在多种细胞中，因纯粹偶然或者被氧化侵害而发生改变，这些突变是在伊马替尼抑制的选择压力下出现的。最常观察到的耐药突变是卡口残基Thr315变成了异亮氨酸。由于突变后的氨基酸变得更大，伊马替尼无法起到抑制作用。

　　因此，伊马替尼与非活化构象有效结合带来的选择性优势，对耐药突变来说，在敏感性方面变成了劣势。随后Novartis公司开发了伊马替尼的跟进药物，即结构上相似的尼洛替尼（达希纳®）26.28，改善了针对伊马替尼的耐药性。

　　除Thr314突变为异亮氨酸外，尼洛替尼对其他所有的耐药突变激酶都有很好的亲和力，并且能稳定激酶的非活化构象。尼洛替尼的侧链是一个三氟甲基取代的芳香环和一个咪唑片段，它能更好地适应结合口袋，有更高的亲和力。亲和力优势推测是耐药敏感性减弱的原因，因为对非活化构象到活化构象的细微转变有更好的耐受性。

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