克唑替尼耐药后艾乐替尼/Alectinib和布加替尼哪个更好？

　　ALK突变存在于大约5％的非小细胞肺癌（NSCLC）病例中，与以前的治疗方法相比，使用第一代ALK抑制剂克唑替尼治疗已显示出更好的无进展生存期（PFS）和缓解率。但是，最终，ALK突变的NSCLC对克唑替尼产生抗药性，且不幸的是由于克唑替尼穿过血脑屏障的渗透性较差，因此对克唑替尼的耐药性可能会在治疗后的一年左右发展并出现新的脑转移瘤。因此第二代ALK抑制剂（如brigatinib和alectinib）已显示在克唑替尼治疗后的二线治疗中有效。那么，艾乐替尼和布加替尼哪个更好呢？

 

　　Alectinib（艾乐替尼）是酪氨酸激酶抑制剂，可通过阻止ALK和RET蛋白的磷酸化来抑制它们。与克唑替尼相比，艾乐替尼对ALK的抑制作用强5倍，并且抑制许多与克唑替尼耐药相关的次级突变体。艾乐替尼具有很好的血脑屏障渗透性，血脑脊液中的浓度几乎等于血浆中艾乐替尼的浓度。最常见的不良反应是便秘（32％），疲劳（30％），肌痛（22％）和周围水肿（24％） 。Brigatinib（布加替尼）是另一种酪氨酸激酶抑制剂，具有有效的选择性抑制ALK和ROS1活性。布加替尼抑制ALK的功效比克唑替尼强12倍，并且抑制克唑替尼和艾乐替尼17种耐药的次级突变体。布加替尼还具有抗EGFR突变（包括T790M突变）的活性，T790M突变是最常导致对第一代EGFR抑制剂产生抗性的突变。最常见的不良反应包括恶心（53％），疲劳（43％）和腹泻（41％），呼吸困难（6％）。

　　在二线治疗中，艾乐替尼的客观缓解率（ORR）为45％，PFS为8至12个月。布加替尼在二线治疗中的ORR为45-54％，PFS为9.2至12.9个月。但因为这是两个不同研究的数据，纳入的患者不同，因此该数据并不能认定布加替尼优于艾乐替尼。在2019第五版NCCN指南中，对艾乐替尼和布加替尼是相同的推荐。

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