奥拉帕利(Olaparib)的活性在不同基因突变肿瘤中不同

　　TOPARP-B研究证实，奥拉帕利（Olaparib）对携带DDR基因异常的转移性去势抵抗前列腺肿瘤有治疗作用。400mg组患者符合预定的成功标准，确认了TOPARP-A研究中鉴定的DDR标志物可以预测治疗反应。数据表明，药物剂量和特定类型的DDR基因异常可能影响治疗活性，因300mg组未达到预定成功标准。

　　奥拉帕利的治疗活性在不同DDR基因突变肿瘤中不同，BRCA1/2基因突变者疗效最为显著。尽管随机化处理，但300mg组有更多CDK12基因突变，这种不平衡部分解释了300mg组复合反应更低。既往研究显示，奥拉帕利在100～400mg间存在剂量反应关系，400mg剂量毒性增强，本研究中37%的400mg组患者需减量为300mg，最常见原因是贫血，这些数据在评估前列腺癌最佳治疗剂量时应予考虑。

　　本研究支持转移性前列腺癌常规基因组检测，发现DNA修复缺陷作为PARP抑制治疗的靶点。我们曾报告转移性前列腺癌DDR基因胚系突变丰富，因此NCCN指南推荐所有转移性前列腺癌均应进行胚系突变的NGS检测。本研究中奥拉帕利对伴BRCA2体突变或胚系突变的转移去势抵抗前列腺癌有治疗活性，进一步支持NGS检测肿瘤。

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