依维莫司与BTK抑制剂联用对MCL细胞有明显抑制作用

　　套细胞淋巴瘤（MCL）是一组具有高度特异性的非霍奇金淋巴瘤，恶性程度高，临床上尚无有效的标准治疗方案。BTK抑制剂依鲁替尼在MCL患者中展现出高效低毒的特点，并已批准用于复发难治性MCL患者的治疗。由于MCL发生涉及多条信号通路的异常活化，临床上单一应用某种靶向药物治疗肿瘤具有较大局限性，且容易引起严重的药物不良反应。因此，本文旨在探索其他靶向药物治疗MCL的新方案，并探讨深层次的抗肿瘤作用机制。

　　通过体外药物筛选实验，发现低剂量BTK抑制剂联合mTOR抑制剂依维莫司对MCL细胞的增殖具有明显的协同抑制作用。并且该两种化合物联合应用对MCL细胞的侵袭和迁移能力亦具有明显的协同抑制作用。此外，BTK抑制剂与依维莫司联合应用可协同诱导MCL细胞发生凋亡，并伴随促凋亡蛋白cleaved Caspase-3、cleaved PARP和Bax的显著上调，以及抗凋亡蛋白Mcl-1、Bcl-xl和XIAP的显著下调。低剂量BTK抑制剂联合依维莫司还可引起MCL细胞周期阻滞于G1期。

　　进一步通过Real-Time PCR以及shRNA干扰的验证两药联合作用的关键基因，结果提示低剂量BTK抑制剂联合依维莫司对SGK1基因的有效下调是两者联合发挥协同抗MCL的重要生物学机制。此外，在Granta519细胞荷瘤小鼠模型中，BTK抑制剂联合依维莫司对小鼠移植瘤的生长亦具有协同抑制作用，并可有效促进小鼠肿瘤细胞的凋亡。

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